Мометазон + Формотерол

Мометазона фуроат

Мометазона фуроат — глюкокортикостероид, обладающий местным противовоспалительным действием. Противовоспалительный эффект ГКС реализуется через рецепторы ГКС (ГКР). После присоединения ГКС гетерокомплекс ГКР диссоциирует, и активированная лигандом часть переходит из цитоплазмы в ядро, где усиливает экспрессию противовоспалительных генов, присоединяясь к специальным участкам ДНК, т.н. «элементам ответа на ГКС». В то же время считается, что основным путём реализации противовоспалительной активности является подавление транскрипции генов. В этом случае активированный ГКР взаимодействует с факторами транскрипции аполипопротеином 1 (АП1) или ядерным фактором каппа В (ЯФ-κВ) для уменьшения экспрессии генов. Помимо этого, ГКС усиливают экспрессию гена, ответственного за синтез ингибитора ЯФ-κВ.

Формотерола фумарат

Формотерол является сильным селективным бета₂-адреномиметиком. В среднем бронходилатирующий эффект у пациентов с обратимой бронхообструкцией длится 12 часов. Формотерол ингибирует высвобождение гистамина и ЛТ в ткани лёгкого. В доклинических исследованиях были показаны некоторые противовоспалительные свойства, такие как ингибирование развития отёка и накопления клеток воспаления.

Мометазона фуроат

Мометазона фуроат с высокой аффинностью связывается с ГКР, что приводит к выраженному ингибированию клеток и снижению синтеза и высвобождения воспалительных медиаторов и цитокинов.

Мометазона фуроат в значительной степени ингибирует высвобождение ЛТ из лейкоцитов. В культуре клеток мометазона фуроат выраженно ингибирует синтез и высвобождение ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНОα и является мощным ингибитором продукции Th2-цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5 в человеческих CD4+ T-клетках. В смеси лейкоцитов пациентов с атопией мометазона фуроат ингибировал продукцию ЛТ с большей активностью, чем беклометазона дипропионат.

При исследовании на доклинических моделях мометазона фуроат уменьшал накопление клеток воспаления (в том числе эозинофилов), внедрялся в стенки верхних и нижних дыхательных путей, а также улучшал функцию лёгких после провокационного теста. Мометазона фуроат снижал количество лимфоцитов и концентрацию матричной РНК цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

Формотерола фумарат

Исследования in vitro на трахее морской свинки продемонстрировали, что формотерола фумарат в виде рацемической смеси или отдельно в виде (R,R)- или (S,S)-энантиомеров представляет собой высокоселективный бета₂-адреномиметик. Активность (S,S)-энантиомера от 800 до 1 000 раз меньше, чем у (R,R)-энантиомера. (S,S)-энантиомер не препятствует воздействию (R,R)-энантиомера на гладкие мышцы трахеи. Таким образом, было показано отсутствие фармакологического обоснования для предпочтительного применения одного из энантиомеров вместо рацемической смеси.

В перекрёстном исследовании с однократным применением препарата не было получено никаких сведений, подтверждающих наличие фармакокинетических взаимодействий между мометазона фуроатом и формотеролом, входящими в состав комбинации Мометазон + Формотерол.

Абсорбция и биодоступность

Мометазона фуроат

После ингаляции одной или нескольких доз ЛС (от 200 до 800 мкг) мометазона фуроат быстро всасывается, постепенно переходя в фазу пролонгированного всасывания. Среднее значение TC_max составляет от 0,5 до 4 часов. Мометазона фуроат быстро выводится из плазмы, средняя скорость около 12,5 мл/мин/кг независимо от дозы. Эффективный период полувыведения (T_½) составляет 25 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 14 % у здоровых добровольцев и от 5 до 7 % у пациентов с бронхиальной астмой.

Формотерола фумарат

После приёма препарата формотерол быстро всасывается, среднее значение составляет от 0,17 до 1,97 часа. В диапазоне доз от 10 до 40 мкг экспозиция прямо пропорциональна дозе. Среднее значение T_½ в плазме составляет 9,1 часа.

Распределение

Мометазона фуроат

После внутрвиенного болюсного введения V_ss составляет 152 л. Исследования in vitro показали высокое связывание мометазона с белками (от 98 до 99 %) в диапазоне концентраций от 5 до 500 нг/мл.

Формотерола фумарат

Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61–64 %, связывание с альбумином сыворотки — 34 %.

Биотрансформация

Мометазона фуроат

Основных метаболитов мометазона фуроата не выявлено. Часть мометазона фуроата, проглоченная во время ингаляции, всасывается в желудочно-кишечном тракте и подвергается метаболизму с образованием большого количества метаболитов. В микросомах гепатоцитов мометазона фуроат метаболизируется с образованием большого количества метаболитов, в том числе 6-бета-гидроксимометазона фуроата, который образуется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450.

Формотерола фумарат

Формотерола фумарат в основном метаболизируется за счёт глюкуронизации. Другим путём является О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию с сульфатами и деформилирование с последующей конъюгацией с сульфатами. Многие изоферменты катализируют глюкуронизацию (UGT1A1, 1А3, 1A6, 1A7, 1A8, 1А9, 1A10, 2В7 и 2В15) и О-деметилирование (CYP2D6, CYP2С19, CYP2С9 и CYP2А6) формотерола, что позволяет предположить низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием специфических ферментов. В терапевтических концентрациях формотерола фумарат не влияет на изоферменты системы цитохрома P450.

Элиминация

Мометазона фуроат

Меченый мометазона фуроат, введённый ингаляционно, в основном выводится кишечником (74 %) и в меньшей степени — почками (8 %).

Формотерола фумарат

После перорального приёма 80 мкг меченого формотерола фумарата было установлено, что в течение 104 часов от 59 до 62 % препарата выводится почками, от 32 до 34 % — кишечником. После ингаляционного введения комбинации Мометазон + Формотерол почечный клиренс формотерола составил 217 мл/мин. После однократной ингаляции от 10 до 40 мкг формотерола в составе комбинации Мометазон + Формотерол почками выводится примерно от 6,2 до 6,8 % формотерола в неизменённом виде.

Препарат показан для постоянного применения для поддерживающей терапии бронхиальной астмы, в том числе для уменьшения тяжести обострений бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.

Препарат показан пациентам:

• у которых не удаётся контролировать течение заболевания, применяя только ингаляционные глюкокортикостероиды и ингаляционные β₂-адреномиметики короткого действия для купирования приступов (в режиме «по потребности»);
• тяжесть заболевания которых требует назначения двух видов поддерживающей терапии.

Комбинация Мометазон + Формотерол также может быть назначена пациентам, у которых заболевание адекватно контролируется с помощью применения ингаляционных глюкокортикостероидов и β₂-адреномиметиков длительного действия.

• Повышенная чувствительность к мометазона фуроату, формотерола фумарату;
• детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность при применении у детей младше 12 лет не установлена).

Инфекционные заболевания

Следует применять с осторожностью у пациентов с туберкулёзом или латентной туберкулёзной инфекцией, а также у пациентов с нелеченными грибковыми, бактериальными, системными вирусными заболеваниями или простым герпесом с поражением глаз.

Пациентов, особенно детей, получающих терапию глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессантами, следует предупредить о возможной опасности контакта с больными некоторыми инфекционными заболеваниями (например ветряная оспа или корь), а также о необходимости обращения к врачу в случае, если такой контакт произойдёт.

Сопутствующие заболевания

С осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма (особенно AV блокадой III степени), выраженной хронической сердечной недостаточностью, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, артериальной гипертензией тяжёлой степени, аневризмой, феохромоцитомой, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, удлинённым интервалом QT (QTс >0,44 с).

Переход с системной терапии глюкокортикостероидами

Пациенты, которых переводят с системной терапии глюкокортикостероидами на ингаляционную терапию комбинацией Мометазон + Формотерол, требуют тщательного наблюдения, поскольку были описаны случаи смерти вследствие надпочечниковой недостаточности при переходе пациентов с системной терапии глюкокортикостероидами на ингаляционные глюкокортикостероиды, характеризующиеся меньшей биодоступностью. После отмены глюкокортикостероидов системного действия требуется несколько месяцев для нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Стрессовые ситуации, такие как травмы, операции, инфекционные заболевания или приступы бронхиальной астмы, могут потребовать назначения короткого курса заместительной терапии системными глюкокортикостероидами, которые впоследствии будет необходимо отменить, постепенно снижая их дозу по мере исчезновения симптомов. Таким пациентам рекомендуется всегда иметь при себе запас таблетированных глюкокортикостероидов и информационную карточку, в которой указано, что пациенту в стрессовых ситуациях необходим приём глюкокортикостероидов перорально, с указанием рекомендованных доз. Также этой группе пациентов рекомендован периодический контроль функции коры надпочечников, в частности измерение уровня кортизола в плазме в утренние часы.

Перевод пациентов с системной терапии глюкокортикостероидами на комбинацию Мометазон + Формотерол может привести к проявлению ранее существовавших симптомов некоторых аллергических заболеваний, которые были скрыты на фоне предшествующей системной глюкокортикостероидной терапии. В таких случаях показано симптоматическое лечение.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Мометазон + Формотерол при беременности не проведено.

Доклинические исследования мометазона выявили его токсичность в отношении репродуктивной системы, аналогичную таковой для всей группы глюкокортикостероидов, однако потенциальный риск для людей неизвестен. Комбинации Мометазон + Формотерол не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери значительно превосходит потенциальный риск для плода.

Все новорождённые, чьи матери принимали глюкокортикостероиды во время беременности, должны быть тщательно обследованы на наличие дисфункции надпочечников.

Формотерол как β₂-адреномиметик, обладает токолитическим эффектом (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки) и может подавлять родовую деятельность.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Мометазон + Формотерол в период грудного вскармливания не проведено.

Установлено, что формотерол выделяется с молоком у крыс: глюкокортикостероиды выделяются с молоком у человека. Решение об отмене или продолжении лечения должно приниматься индивидуально с учётом пользы от кормления грудью для ребёнка и применения комбинации Мометазон + Формотерол для матери.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время проведения клинических исследований применения комбинации Мометазон + Формотерол у пациентов с бронхиальной астмой, приведены в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — кандидоз ротовой полости; нечасто — фарингит.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями: редко — бронхоспазм, атопический дерматит; нечасто — крапивница.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница; редко — нервозность.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения

Нечасто — поражения хрусталика*; редко — повышение ВГД.

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов

Нечасто — повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — дисфония; нечасто — боли в ротоглотке, раздражение глотки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — тошнота, сухость во рту.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиH3>

Нечасто — мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко — удлинение интервала QT.

*Определяли как изменение ≥1 балла по системе классификации помутнения хрусталика, версия III (LOCS III). Ни одного случая развития задней субкапсулярной катаракты зарегистрировано не было.

Дополнительные побочные эффекты

Тревожность, возбуждение, миалгия, экзантема, искажение вкусовых ощущений, периферические отёки, парадоксальный бронхоспазм, диспепсия, повышение массы тела; системные побочные эффекты: угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), задержка роста у детей и подростков, деминерализация костей, стероидный диабет.

Данные пострегистрационного периода применения

Во время пострегистрационного применения комбинации Мометазон + Формотерол или ингаляционных препаратов, содержащих мометазона фуроат или формотерола фумарат, наблюдались следующие побочные эффекты: гипокалиемия, гипергликемия, стенокардия, сердечные аритмии (например фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия), реакции гиперчувствительности (сыпь, ангионевротический отёк или анафилактические реакции), ухудшение симптомов бронхиальной астмы (чихание, одышка, свистящие хрипы, бронхоспазм).

Симптомы

Мометазона фуроат

Передозировка глюкокортикостероидами при ингаляции или приёме внутрь может привести к подавлению функции ГГНС.

Формотерола фумарат

Передозировка может привести к развитию симптомов, характерных для бета₂-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, вялость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышение артериального давления.

Лечение

Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, при необходимости — госпитализация. В некоторых случаях обоснованным будет применение бета₂-адреноблокаторов, но только под наблюдением врача и с большой осторожностью, так как они могут вызвать бронхоспазм. Также необходим мониторинг функции надпочечников.

Кетоконазол

Одновременное применение ингаляционного мометазона фуроата с мощным ингибитором фермента CYP3A4 кетоконазолом приводит к значительному увеличению концентрации мометазона в плазме крови.

Адренергические препараты

Одновременное применение с симпатомиметиками может увеличить частоту возникновения побочных эффектов формотерола.

Производные ксантина и диуретики

Одновременное применение с производными ксантина и с не калийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков.

Ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты и препараты, удлиняющие интервал QТ

Формотерол, как и другие β₂-адреномиметики, следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим хинидин, дизопирамид, прокаинамид, феногиазины. терфенадин, астемнзол, макролиды, ингибиторы моноаминоксидазы. трициклические антидепрессанты или любые препараты, удлиняющие интервал QT, так как перечисленные препараты могут усилить адренергический эффект комбинации Мометазон + Формотерол на сердечно-сосудистую систему. Препараты, удлиняющие интервал QT, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Антагонисты β-адренергических рецепторов

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или полностью блокировать эффект формотерола. Поэтому препараты этих групп (в том числе и глазные капли) не следует назначать одновременно, за исключением случаев, когда для этого есть неоспоримые основания.

Галогенпроизводные углеводородовH3>

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при сопутствующем применении анестезии галогенпроизводными углеводородов.

Пациенты должны быть обучены врачом или медицинским персоналом правилам пользования препаратом.

Обострение течения заболевания

На фоне применения комбинации Мометазон + Формотерол могут развиться серьёзные побочные эффекты и осложнения, связанные с бронхиальной астмой. Пациентам не следует прерывать курс лечения, однако в случае отсутствия контроля заболевания или усиления симптомов следует немедленно обратиться к врачу.

Не следует начинать лечение комбинацией Мометазон + Формотерол у пациентов при резком нарастании симптомов бронхиальной астмы, а также при жизнеугрожающих обострениях. Применение комбинации Мометазон + Формотерол не исследовалось у пациентов со стремительно наступающими обострениями бронхиальной астмы.

Врач должен пересмотреть терапию бронхиальной астмы, если симптомы бронхиальной астмы персистируют, если для достижения контроля заболевания требуется постоянное увеличение дозы препарата, если бронходилататоры более не купируют приступы бронхиальной астмы или если снижается пиковая скорость выдоха, поскольку эти признаки обычно свидетельствуют об ухудшении течения бронхиальной астмы. В вышеперечисленных случаях следует рассмотреть возможность использования дополнительной глюкокортикостероидной терапии.

Приступы бронхиальной астмы

Комбинация Мометазон + Формотерол не является препаратом для быстрого купирования бронхоспазма или каких-либо других проявлений приступа бронхиальной астмы. В таких случаях следует применять β₂-адреномиметики короткого действия. Помимо этого, пациент должен быть проинформирован о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае ухудшения течения бронхиальной астмы.

Передозировка комбинацией Мометазон + Формотерол и её применение с другими пролонгированными β₂-адреномиметикими

Комбинацию Мометазон + Формотерол не следует применять с другими пролонгированными β₂-адреномиметикими.

Для терапии бронхиальной астмы доза комбинации Мометазон + Формотерол должна подбираться индивидуально для каждого пациента. Доза должна быть минимальной для достижения необходимого терапевтического эффекта. Доза также не должна превышать максимальную рекомендованную дозу. Сведения, подтверждающие увеличение эффективности препарата при повышении его дозы выше рекомендованной, отсутствуют.

Кандидоз ротоглотки

Во время проведения клинических исследований комбинации Мометазон + Формотерол у некоторых пациентов было отмечено развитие кандидоза ротоглотки, связанное с приёмом глюкокортикостероидов. Такого рода осложнение, как правило, требует специального курса лечения противогрибковыми препаратами, а в некоторых случаях и отмены препарата. Пациенту следует посоветовать полоскание рта после применения препарата.

Системный эффект глюкокортикостероидов

Системный эффект от ингаляционного применения глюкокортикостероидов может проявляться, в частности, при долгосрочном применении препарата в высоких дозах. Однако вероятность его возникновения гораздо ниже, чем при пероральном приёме глюкокортикостероидов. Среди потенциальных системных эффектов выделяют подавление функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Важно титрование доз комбинации Мометазон + Формотерол до минимальной эффективной дозы.

Случаи развития катаракты и глаукомы на фоне приёма мометазона фуроата описываются редко.

Подавление функции надпочечников

Как правило, доза комбинации Мометазон + Формотерол, необходимая для полного контроля бронхиальной астмы, вызывает значительно меньшее подавление функции гипоталамо-гипофитарно-надпочечниковой системы, чем эквивалентная по эффективности пероральная доза преднизолона.

Вероятность подавления функции надпочечников при применении комбинации Мометазон + Формотерол существует, особенно в случае применения дот препарата, превышающих рекомендованные. Особое внимание на подавление функции надпочечников следует обратить в стрессовых ситуациях или перед плановыми операциями, когда пациентам будет назначаться дополнительная терапия глюкокортикостероидами. Однако в ходе проведения клинических исследований не было выявлено клинически значимого влияния комбинации Мометазон + Формотерол (в дозе мометазона фуроата 800 мкг/день) на уровень кортизола плазмы крови.

Бронхоспазм, возникающий при ингаляции

Как и для любого другого ингаляционного препарата, необходимо учитывать возможности развития вызванного ингаляцией бронхоспазма. В случае его развития следует немедленно отменить препарат и выбрать альтернативный метод лечения. Гипокалиемия и гипергликемия

На фоне применения β₂-адреномиметиков возможно развитие серьёзной гипокалиемии. Гинокалиемия может повысить вероятность развития аритмии.

С осторожностью следует относиться к пациентам с тяжёлой степенью бронхиальной астмы, поскольку развитие гипокалиемии может потенцироваться гипоксией и сопутствующим лечением. В таких ситуациях рекомендуется проводить постоянный мониторинг уровня сывороточного калия.

Бета₂-адрепомимстики, в том числе и формотерол, обладают гипергликемическим эффектом, поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный мониторинг содержания глюкозы в крови.

При развитии побочных эффектов со стороны нервной системы следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами в период приёма препарата.

Формотерол, входящий в состав комбинации, может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. За исключением ингаляций формотерола: максимальная доставляемая доза 54 мкг в течение 24 часов.

Формотерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Присутствие в моче формотерола в концентрации, превышающей 40 нг/мл не соответствует терапевтическому использованию и будет рассматриваться в качестве неблагоприятного результата анализа (AAF), если только спортсмен с помощью контролируемого фармакокинетического исследования не докажет, что не соответствующий норме результат явился следствием ингаляции терапевтических доз, не превышающих вышеуказанный максимум.

Мометазон также может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. Он относится к классу «Глюкокортикоиды» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  R03AK09

• Фармакологические группы

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

  Глюкокортикостероиды в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  J45 Астма

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)