Наглазим^®

ЛСР-005730/09

Наглазим^®

Галсульфаза

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: галсульфаза 1,0 мг;

вспомогательные вещества: хлорид натрия 43,78 мг; одноосновный фосфат натрия, моногидрат 6,20 мг; двухосновный фосфат натрия, гептагидрат 1,34 мг; полисорбат 80 0,25 мг; вода для инъекций 5 мл.

Бесцветный или бледно-жёлтый, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Ферментное средство

A16AB08

Наглазим показан к применению для длительной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтверждённым диагнозом "Мукополисахаридоз VI типа" (МПС VI типа, синдром Марото-Лами). Установлено, что препарат Наглазим улучшает способность пациентов ходить и подниматься по лестнице.

Тяжёлые или угрожающи жизни неконтролируемые реакции гиперчувствительности к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность

Адекватные контролируемые исследования препарата Наглазим с участием беременных женщин не проводились. Исследования репродуктивной функции проводились на крысах при внутривенном введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,5 раз больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчёте на площадь поверхности тела) и на кроликах при внутривенном введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,97 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчёте на площадь поверхности тела). Полученные в результате данные не показали фетотоксичности препарата Наглазим или его неблагоприятного влияния на фертильность.

Препарат Наглазим не следует применять во время беременности (за исключением случаев крайней необходимости).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли галсульфаза в грудное молоко человека. Во время применения препарата Наглазим следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на репродуктивную функцию

Результаты исследований репродуктивной функции, которые проводились на крысах и кроликах с введением галсульфазы внутривенно в дозах до Змг/кг/сут, не продемонстрировали нарушения фертильности или опасности препарата Наглазим для эмбриона или плода.

Препарат вводится внутривенно.

Введение препарата Наглазим должно осуществляться в медицинском учреждении, оснащённом всем необходимым оборудованием для проведения реанимационных мероприятий в случае возникновения неотложных состояний.

Для того, чтобы уменьшить риск возникновения реакций, связанных с инфузией, рекомендуется за 30–60 минут до начала инфузии препарата Наглазим провести премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с жаропонижающими лекарственными средствами (парацетамол) или без них

Рекомендуемая доза препарата Наглазим составляет 1 мг/кг массы тела и вводится внутривенно на протяжении не менее 4 часов 1 раз в неделю.

Содержимое необходимого числа флаконов препарата Наглазим разводят в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (см. раздел «Инструкция по приготовлению и введению препарата»). После разведения препарат вводят с контролируемой скоростью при помощи инфузионного дозатора. Скорость введения препарата Наглазим подбирается таким образом, чтобы в течение первого часа было введено примерно 2,5 % от общего объёма раствора (скорость введения не более 6 мл/ч). Оставшийся препарат (примерно 97,5 % от общего объёма) в течение 3 часов (скорость введения может быть увеличена до 80 мл/ч).

У пациентов, чувствительных к объёмной перегрузке жидкостью и у пациентов с массой тела 20 кг или меньше Наглазим разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В этом случае следует уменьшить скорость инфузии таким образом, чтобы общая продолжительность введения составляла не менее 4 часов.

Особые группы пациентов

Лица пожилого и старческого возраста

В клинических исследованиях препарата Наглазим не участвовали пациенты старше 29 лет. Неизвестно, отличаются ли эффективность и переносимость препарата Наглазим у пациентов старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Безопасность и эффективность препарата Наглазим у пациентов старше 65 лет не установлена, поэтому альтернативный режим дозирования не может быть рекомендован пациентам указанных возрастных групп.

Дети

Особых указаний при применении препарата Наглазим у детей не существует. В клинических исследованиях препарата Наглазим участвовало 56 пациентов в возрасте от 5 до 29 лет, большинство из которых относилось к детской возрастной группе. В открытом исследовании получена оценка применения препарата у четырёх детей в возрасте от 3 до 12.7 месяцев. Данные в отношении безопасности применения препарата у детей раннего возраста соответствуют результатам, полученным при лечении пациентов в возрасте 5-29 лет.

Почечная и печёночная недостаточность

Безопасность и эффективность препарата Наглазим у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не была изучена, поэтому альтернативный режим дозирования не может быть рекомендован для этих пациентов.

Инструкция по приготовлению и введению препарата:

Каждый флакон препарата Наглазим предназначен только для однократного применения.

Не используйте флакон более одного раза!

Концентрированный раствор препарата Наглазим необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Рекомендуется вводить раствор препарата Наглазим пациентам с помощью устройства для инфузий (инфузионного дозатора), оснащенного встроенным фильтром размером 0,2 мкм.

Для разведении и введения препарата Наглазим следует использовать пластиковые инфузионные контейнеры и системы для инфузии с низкой протеин-связывающей способность. Отсутствует информация о взаимодействии разведённого препарата Наглазим со стеклянными контейнерами.

1. Определить количество флаконов с раствором препарата, которое необходимо развести, с учётом массы тела пациента и рекомендуемой дозы препарата Наглазим 1 мг/кг:

Масса тела пациента (кг) × 1 мл/кг препарата Наглазим^® = общее количество мл препарата Наглазим®

Общее количество мл препарата Наглазим / 5 мл во флаконе = общее количество флаконов.

Следует округлить полученное значение до ближайшего целого числа флаконов. Извлечь необходимое количество флаконов из холодильника не менее чем за 20 минут до введения, чтобы раствор препарата Наглазим постепенно нагрелся до комнатной температуры. Не следует оставлять флаконы препарата Наглазим при комнатной температуре более чем на 24 часа перед разведением. Нельзя нагревать флаконы или подвергать их воздействия микроволнового излучения.

2. Перед извлечением раствора препарата Наглазим из флакона, следует осмотреть каждый флакон на предмет наличия механических включений или изменения цвета раствора. Раствор препарата Наглазим должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-жёлтым, и не должен содержать видимых частиц. Нельзя использовать препарат, если раствор изменил цвет или если в растворе обнаруживаются механические включения.

3. Из инфузионного контейнера, содержащего 250 мл 0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий, необходимо извлечь и удалить раствор натрия хлорида в объёме, равном добавляемому объёму раствора препарата Наглазим. У пациентов, чувствительных к перегрузке объёмом, а также у лиц с массой тела 20 кг и менее может быть более предпочтительным разведение препарата в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В этом случае следует уменьшить скорость инфузии таким образом, чтобы общая продолжительность введения составляла не менее 4 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если используется инфузионный контейнер объёмом 100 мл, предварительное извлечение раствора хлорида натрия осуществлять не обязательно, и необходимый объём препарата Наглазим можно ввести непосредственно в инфузионный пакет.

4. Медленно и осторожно извлечь рассчитанный объём препарата Наглазим из соответствующего количества флаконов, избегая чрезмерно интенсивного взбалтывания. Для извлечения препарата не следует использовать иглу с фильтром, поскольку это может вызвать взбалтывание раствора. Взбалтывание может привести к денатурации и инактивации препарата Наглазим.

5. Аккуратно вращать инфузионный пакет для того, чтобы обеспечить равномерное распределение препарата Наглазим в полученном растворе. Не следует встряхивать полученный раствор.

6. Перед введением следует ещё раз осмотреть флакон на предмет наличия механических включений. Использовать можно только прозрачный и бесцветным раствор не содержащий видимых частиц.

7. Вводить разведённый раствор препарата Наглазим с помощью системы для инфузий, оснащённой встроенным фильтром 0,2 мкм, в течение не менее 4 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В связи с тем, что препарат Наглазим не содержит консервантов, после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций, все содержимое инфузионного пакета должно быть использовано немедленно.. Если немедленное использование раствора невозможно, то время хранения готового раствора препарата Наглазим не должно быть больше чем 24 часа при температуре 2 — 8 °C и 24 часа при температуре 23 — 27 °C от момента приготовления до полного завершения введения. Неиспользованный препарат и отработанные контейнеры/системы для инфузии следует хранить и утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Препарат Наглазим нельзя вводить вместе с другими препаратами через одну систему для инфузии. Совместимость в растворе препарата Наглазим^® с другими лекарственными препаратами не изучена.

В связи с малым числом пациентов в клинических исследованиях, данные о частоте нежелательных явлениях, полученные во всех исследованиях препарата Наглазим были объединены и представлены в виде единого анализа безопасности.

У всех 59 пациентов, участвовавших в пяти клинических исследованиях, отмечалось по меньшей мере одно нежелательное явление. У 42 из 59 пациентов (71 %) развилась по меньшей мере одна нежелательная лекарственная реакция (НЛР). Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. К серьёзным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований, относятся отёк гортани, апноэ (временная остановка дыхания), фебрильная лихорадка, крапивница, респираторный дистресс-синдром, ангионевротический отёк, бронхиальная астма и анафилактоидные реакции.

У 33 из 59 пациентов (56 %), участвовавших в пяти клинических исследованиях, наблюдались реакции, связанные с инфузией (то есть нежелательные лекарственные реакции, возникшие во время инфузии или в течение дня после её завершения). Реакции, связанные с инфузией (РСИ) впервые развивались как при первом введении, так и через 146 недель применения препарата Наглазим. РСИ наблюдались при повторных инфузиях препарата, хотя и не всегда возникали при каждом из последовательных еженедельных введений. Наиболее частыми РСИ были лихорадка, озноб, кожные высыпания, крапивница и одышка. Частыми РСИ были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм, артралгии. В клинических исследованиях был отмечен один случай развития синдрома обструктивного апноэ во сне.

В Таблица 2 представлена информация о нежелательных явлениях, которые были отмечены применении препарата Наглазим. Для обозначения частоты использована классификация ВОЗ НЛР по частоте возникновения:

Очень часто: ≥1/10 (> 10 %)

Часто: от ≥1/100 до <1/10 (от ≥ 1 % до < 10 %)

Нечасто от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥ 0,1 % до < 1 %)

Редко от ≥1/10 000 до <1/1000 (от ≥ 0,01 % до < 0,1 %)

Очень редко < 1/10 000 (<0,01 %)

Частота не установлена Оценить по имеющимся данным невозможно

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (по терминологии Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA). Внутри каждого класса НЛР приведены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарат Наглазим

1. НЛР, частота возникновения которых не установлена, были зарегистрированы при постмаркетинговом применении препарата.

2. Данные лекарственные реакции в ходе плацебо-контролируемого исследования чаще возникали в группах активной терапии, чем в группах плацебо. Частота НЛР определена по данным наблюдения 39 пациентов, участвовавших в маскированном клиническом исследовании III фазы.

3. Прочие НЛР с известной частотой возникновения были зарегистрированы у 59 пациентов во всех пяти клинических исследованиях препарата Наглазим.

НЛР, наблюдаемые в ходе 4 открытых исследований (до 261 недели лечения), не отличались по характеру или степени тяжести от тех, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого исследования. В клинических исследованиях ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом Наглазим в связи с развитием нежелательных явлений.

Поспмаркетинговый опыт применения препарата

При постмаркетинговом применении препарата наряду с сообщениями о реакциях, связанных с инфузией, была получена информация о таких серьёзных реакциях, как анафилаксия, шок, артериальная гипотензия (снижении АД), бронхоспазм и дыхательная недостаточность. Другие реакции, связанные с инфузией, включали лихорадку, эритему, бледность кожных покровов, брадикардию, тахикардию, гипоксию, цианоз, тахипноэ и парестезии. Получены сообщения о редких случаях тромбоцитопении и о единственном случае развития мембранозной нефропатии, подтверждённой при биопсии ткани почки (в клубочках выявлены комплексы галсульфазы и иммуноглобулина). Во всех указанных случаях пациенты возобновили и продолжили терапию препаратом Наглазим.

Иммуногенность

У 54 из 59 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, проводилось определение антител IgG. У 53 из 54 (98 %) пациентов, получавших препарат Наглазим, отмечено появление антител к галсульфазе класса IgG в течение 4–8 недель лечения. У 19 пациентов, получавших препарат Наглазим в плацебо-контролируемом исследовании, были выявлены антитела к галсульфазе. Однако результаты анализа не позволили выявить устойчивую взаимосвязь между общим титром антител, титром нейтрализующих антител или антител класса IgE с одной стороны, и реакциями, связанными с инфузией, содержанием ГАГ в моче или переносимостью лечения с другой. В исследовании проводилась оценка способности антител ингибировать ферментативную активность галсульфазы, но не оценивалось их влияние поглощение препарата клетками. Представленные данные отражают количество (в %) пациентов, у которых выявлены антитела к галсульфазе при помощи специфических методов лабораторной диагностики. Эти данные в значительной мере зависят от чувствительности и специфичности применявшихся методов анализа. Кроме того, на частоту выявления антител могут влиять другие факторы, такие как транспортировка образцов, время забора образцов крови, сопутствующая терапия и течение основного заболевания. По этой причине сравнение частоты образования антител к галсульфазе с частотой образования антител к другим препаратам может быть неправомерным и вводить в заблуждение.

Имеются сообщения о нескольких случаях превышения, примерно в 2 раза, рекомендуемой скорости инфузии препарата Наглазим (без увеличения общей дозы препарата), не сопровождающихся развитием нежелательных реакций.

В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Исследования взаимодействия препарата Наглазим с другими лекарственными препаратами не проводились.

Препарат Наглазим нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат Наглазим разводится только 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (см. «Способ применения»).

Очень важно, особенно в случае тяжёлых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Лечение препаратом Наглазим следует проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI типа или другими врождёнными нарушениями обмена веществ.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ)

У пациентов, получавших терапию препаратом Наглазим, наблюдались реакции, связанные с инфузией (то есть нежелательные лекарственные реакции, возникшие во время инфузии препарата или в течение дня после её завершения). Симптомы РСИ как правило, уменьшаются после замедления или временного прекращения инфузии и введения дополнительных антигистаминных препаратов, антипиретиков и, в отдельных случаях, глюкокортикостероидов. В клинических исследованиях купирование РСИ достигалось путём прерывания инфузии или уменьшения скорости введения препарата Наглазим, а также путём назначения пациентам (до начала инфузии или после развития РСИ) антигистаминных и/или жаропонижающих (парацетамол) лекарственных средств, что позволяло продолжить проводимое лечение. Большинству пациентов удавалось провести инфузию полностью. Последующие инфузии препарата Наглазим проводились с меньшей скоростью и сопровождались дополнительным профилактическим назначением антигистаминных препаратов и, в случае более тяжёлой РСИ, приёмом глюкокортикостероидов.

Не были выявлены факторы, способствующие возникновению у пациентов реакций, связанных с инфузией. Не установлена взаимосвязь между тяжестью РСИ и титром антител к галсульфазе.

Поскольку существует очень ограниченный опыт возобновления терапии препаратом Наглазим после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать особую осторожность в связи с теоретически повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.

Для того, чтобы уменьшить вероятность возникновения РСИ, рекомендуется проводить премедикацию (антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими средствами или без них) примерно за 30–60 минут до начала инфузии препарата Наглазим. В случае возникновения РСИ лёгкой или умеренной степени выраженности рекомендуется дополнительно назначить антигистаминный препарат и парацетамол и/или вдвое уменьшить скорость инфузии препарата (по сравнению со скоростью введения, при которой возникла РСИ).

В случае однократного возникновения тяжёлой РСИ следует прекратить инфузию препарата Наглазим до полного исчезновения симптомов РСИ; следует также дополнительно назначить антигистаминный препарат и парацетамол. После прекращения РСИ можно возобновить инфузию со скоростью на 50%-25% ниже, чем скорость введения препарата Наглазим, при которой возникла РСИ.

В случае повторного возникновения РСИ умеренной степени выраженности или при повторном назначении препарата после развития единственной тяжёлой инфузионной реакции следует провести премедикацию (антигистаминный препарат, парацетамол и/или глюкокортикостероиды), а также уменьшить скорость инфузию на 50%-25% относительно

скорости введения препарата Наглазим, при которой возникла предыдущая РСИ.

Анафилактические и другие аллергические реакции

Как и при применении других протеин-содержащих лекарственных препаратов, при инфузии препарата Наглазим возможно развитие тяжёлых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Анафилактические и другие тяжёлые аллергические реакции наблюдались у пациентов во время инфузии и в течение 24 часов после введения препарата Наглазим. Некоторые аллергические реакции представляют угрозу для жизни пациентов (анафилаксия, шок, острая дыхательная недостаточность, усиление одышки, бронхоспазм, отёк гортани, артериальная гипотензия).

В случае возникновения указанных реакций следует немедленно прекратить применение препарата Наглазим и начать соответствующее лечение. При лечении аллергических реакицй следует руководствоваться действующими стандартами оказания неотложной медицинской помощи. Пациентам, у которых ранее отмечались аллергические реакции во время инфузии препарата Наглазим, повторные введения препарата следует проводить с особой осторожностью в связи с риском повторного развития реакций гиперчувствительности. В таких случаях инфузию препарата следует проводить в медицинском учреждении, где имеется необходимое оснащение для проведения экстренных реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина), и в присутствии надлежащим образом обученного персонала для оказания квалифицированной медицинской помощи. Тяжёлые и жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности, не поддающиеся контролю, являются противопоказанием к дальнейшему применению препарата Наглазим.

Иммунооиосредованные реакции

При применения препарата Наглазим, (также, как при применении других препаратов ферментозаместительной терапии) были отмечены аллергические реакции III типа (в том числе мембранозный гломерулонефрит), опосредованные циркулирующими иммунными комплексами. В случае возникновения иммуноопосредованных реакций III типа следует прекратить введение препарата Наглазим и начать соответствующее лечение. После возникновения иммуноопосредованной реакции необходимо тщательно оценить степень риска и возможные преимущества повторного введения препарата Наглазим. Некоторым пациентам препарат был успешно введен повторно, и они в дальнейшем продолжили лечение препаратом Наглазим под тщательным наблюдением.

Риск возникновения острой сердечно-лёгочной недостаточности

Препарата Наглазим следует с осторожностью вводить пациентам, чувствительным к объёмной перегрузке вводимой жидкостью (пациенты с массой тела 20 кг и менее, пациенты с сопутствующим острым респираторным заболеванием, пациенты с нарушениями сократительной функции сердца и/или функции дыхания) в связи с высоким риском развития острой сердечной недостаточности. Введение препарата таким пациентам следует проводить в специализированном отделении при постоянном контроле жизненно важных функций. Некоторым пациентам может потребоваться более продолжительное наблюдение после завершения инфузии.

Острые респираторные осложнения, связанные с введением препарата

У пациентов с МПС VI типа часто развивается синдром обструктивного апноэ во сне. Премедикация антигистаминными препаратами может увеличить риск возникновения приступов апноэ. До начала лечения следует оценить проходимость дыхательных путей. Если пациенты регулярно получают ингаляции кислорода и/или используют устройства, создающие положительное давление в дыхательных путях во время сна (СРАР), то данные виды лечения должны быть доступны во время проведения инфузии, и незамедлительно применяться при возникновении реакции, связанной с инфузией, или при чрезмерной сонливости, вызванной применением антигистаминных препаратов.

Пациентам с острым лихорадочным или респираторным заболеванием желательно отложить введение препарата Наглазим в связи с повышенным риском развития острой дыхательной недостаточности во время инфузии.

Нарушение проходимости дыхательных путей

Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с нарушением проходимости дыхательных путей. У таких пациентов рекомендуется ограничивать применение антигистаминных препаратов и других седативных лекарственных средств. В некоторых клинических ситуациях может быть оправданным применение аппаратов, создающих положительное давление в дыхательных путях во время сна или наложение трахеостомы. В случае развития у пациента интеркуррентного острого респираторного заболевания следует отложить проведении плановой инфузии препарата, и выполнить её позже.

Компрессия спинного мозга или компрессия шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга, в том числе компрессия шейного отдела спинного мозга (КСМ), приводящая к миелопатии, является известным и серьёзным осложнением МПС VI типа. При постмаркетинговом применении препарата Наглазим были получены сообщения о появлении или утяжелении симптомов КСМ, требующих проведения оперативного вмешательства с целью декомпрессии. В связи с этим, пациентам с МПС VI типа необходимо непрерывное наблюдение для того, чтобы своевременно выявить субъективные и объективные признаки развивающейся компрессии спинного мозга или

компрессии шейного отдела спинного мозга (таких, как боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и провести соответствующее лечение.

При необходимости ограничения потребления солей натрия

Данный препарат содержит 0,8 ммоль (18,4 мг) натрия хлорид в одном флаконе. Эту информацию следует учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением употребления солей натрия.

Исследования по изучению влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводились. Однако, при применении препарата Наглазим могут наблюдаться тяжёлые аллергические реакции, головокружение, снижение или повышение АД и другие симптомы, которые могут оказывать воздействие на способность управлять автомобилем или использовать механизмы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении указанных или любых других симптомов им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл во флаконах по 5 мл.

Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ И НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Catalent U.K. Packaging, Limited, Великобритания