Нарлапревир

Нарлапревир — противовирусный препарат.

Механизм действия

Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита C. Оказывает ингибирующее воздействие путём ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита C посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита C, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (K_i) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (K_i = 0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC₅₀ и IC₉₀ (концентрация, вызывающая 90 % ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC₉₀ нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50 % сыворотки крови человека IC₅₀ нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрёстная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита C. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита C: V36M (K_i = 12 нМ, IC₅₀ для репликона = 430 нМ, IC₉₀ = 940 нМ), V170A (K_i = 30 нМ, IC₅₀ = 300 нМ, IC₉₀ = 900 нМ) и Т54А (K_i = 40 нМ, IC₅₀ = 400 нМ, IC₉₀ = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Абсорбция

После назначения нарлапревира внутрь после приёма пищи в дозах 300–1 500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 часа. Значения C_max, C_min и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении нарлапревира после приёма пищи средние общие значения AUC и C_max увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении TC_max после приёма пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4 %) и характеризуется большим объёмом распределения (V_d), что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Биотрансформация

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путём окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окислённые метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счёт оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.

Элиминация

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг ¹⁴C-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает периода полувыведения (T_½) нарлапревира.

Лечение хронического вирусного гепатита C, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Повышенная чувствительность к нарлапревиру; тяжёлая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 клеток/мкл); печёночная недостаточность; предшествующее лечение хронического гепатита C ингибиторами протеазы вируса гепатита C (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита C, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира); беременность или период кормления грудью (см. «Беременность и кормление грудью»); возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют); соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, так как нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами.

Совместный приём с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1 500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

Нейтропения, анемия.

Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнёрам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита C.

Препарат нельзя применять в качестве монотерапии.

Препарат следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений); часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — фарингит, герпес-вирусная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.

Со стороны психики

Нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения

Нечасто — глазная боль.

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель; нечасто — тахипноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная); нечасто — ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — бартолинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — снижение уровня Hb; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности ГГТ, снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, повышение артериального давления, повышение уровня триглицеридов в крови.

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1 500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.

Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что приём нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии (см. «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Отмена терапии

Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

• при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита C на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита C во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);
• при сывороточном уровне РНК вируса гепатита C >100 ME/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;
• при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса B или C по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы или приостановление терапии

Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 неделях лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й недели группы лечения по этому показателю не различались.

В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

• АТХ

  J05AE, J05AP14

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)