Нинтеданиб

Механизм действия

Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического лёгочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции лёгочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции лёгочных фибробластов, путём взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрёстной активации путём аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих лёгочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) составили 11; 5,5 и менее чем 1 нмоль/л соответственно. В концентрации от 100 до 1 000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (тpaнсформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путём снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях лёгких в настоящее время неясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (то есть данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения нинтеданиба накопление составляет 1,04 при оценке C_max и 1,38 при оценке AUC_τ. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Абсорбция

C_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2–4 часа после приёма во время еды (диапазон 0,5–8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69 % (90 % доверительный интервал (ДИ) 3,615–6,078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг 1 раз в день и 150–300 мг 2 раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются как максимум в течение 1 недели после начала приёма.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приёма пищи примерно на 20 % по сравнению с приёмом натощак (ДИ 95,3–152,5 %), а всасывание замедляется. Медиана T_max в плазме крови натощак — 2 часа, после еды — 3,98 часа.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путём двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объём распределения (V_d) 1 050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45 %. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8 %. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (OATP-1B1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСT-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Биотрансформация

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы нинтеданиба. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами УДФ-ГТ (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 и UGT 1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro, CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5 %, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25 %.

Элиминация

Общий клиренс из плазмы после внутривенной инфузии составляет 1 390 мл/мин (gCV 28,8 %). Экскреция почками неизменённого нинтеданиба в течение 48 часов после приёма нинтеданиба составляет примерно 0,05 % от величины дозы (gCV 31,5 %), а после внутривенного введения — примерно 1,4 % (gCV 24,2 %); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6 %). После приёма внутрь ¹⁴C-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в фекалиях (93,4 % от величины дозы, gCV 2,61 %). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649 % от величины дозы (gCV 26,3 %). Выведение считается полным (более 90 %) через 4 дня после приёма. Период полувыведения (T_½) нинтеданиба составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50 %).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ)

В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ)

В анализе фармакокинетических нежелательных явлений, основанном на данных исследований II фазы, большее воздействие нинтеданиба, как правило, было связано с повышением уровня печёночных ферментов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и НМРЛ. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влияли пол (с учётом массы тела), нарушение функции почек лёгкой и средней степени тяжести (рассчитанное по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику восточной объединённой онкологической группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), употребление алкоголя или генотип Р-gp. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_τ,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16 %, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13 % по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29–85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5 % популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_τ,ss увеличивалась на 25 %, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19 % по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33 % выше у пациентов — китайцев, тайванцев и индийцев, а у корейцев — на 22 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия нинтеданиба эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

Фармакокинетические показатели нинтеданиба были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и концентрации билирубина). У пациентов с исходным повышением активности ACT и АЛТ (до 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) и концентрации билирубина (до 1,5 раза по сравнению с ВГН) наблюдается тенденция к увеличению экспозиции нинтеданиба (по сравнению с пациентами с нормальными значениями активности ACT, AЛT и концентрации билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или ACT, превышавшей ВГН более чем в 10 раз, и повышением концентрации билирубина, превышавшим ВГН более чем в 1,5 раза, не позволили сделать окончательные выводы.

Местно-распространённый, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак лёгкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом. Идиопатический лёгочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

Гиперчувствительность к нинтеданибу, беременность и период грудного вскармливания, нарушения функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (опыт применения отсутствует), тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)¹, активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует), возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

¹ Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1 % разовой дозы нинтеданиба.

Информация о противопоказаниях в отношении доцетаксела дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

Нарушения функции печени лёгкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации желудочно-кишечного тракта в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам; артериальная тромбоэмболия.

Применение при беременности

Специальных исследований по применению нинтеданиба во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и, по меньшей мере перед началом лечения, рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии нинтеданибом. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия нинтеданиба. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения нинтеданибом.

Женщинам детородного возраста, принимающим нинтеданиб, следует рекомендовать использовать надёжные методы контрацепции во время применения нинтеданиба и на протяжении по крайней мере 3 месяца после приёма последней дозы.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0,5 % от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорождённых и грудных детей. Во время лечения нинтеданибом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия нинтеданиба был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг 2 раза в день), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

Информация о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

НМРЛ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛT и АСТ) и рвота.

Частота побочных реакций, приведённых ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1 000; ≤1/100); редко (>1/10 000; ≤1/1 000); очень редко (≤1/10 000).

Инфекции и инвазии

Часто — абсцесс, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений¹, таких как пневмония^{1, 2}; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения¹.

Метаболические нарушения и нарушения питания

Очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия, астения^{1, 2}.

Со стороны сосудов

Очень часто — кровотечения²; часто — повышение артериального давления, тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия^{1, 2}.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, мукозит, включая стоматит; нечасто — перфорации желудочно-кишечного тракта².

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — повышение активности АСТ, АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ); часто — повышение концентрации билирубина.

Со стороны почек

Почечная недостаточность¹.

Со стороны дыхательной системы

Интерстициальная болезнь лёгких^{1, 2}, одышка^{1, 2}.

¹ Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приёмом нинтеданиба не доказана.

² В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея лёгкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3-й степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3 % пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела — только у 3,6 % пациентов.

Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были лёгкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований, применение нинтеданиба в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3-й степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела. Более высокий риск повышения активности печёночных ферментов и концентрации билирубина возможен у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.

ИЛФ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Частота побочных реакции, приведённых ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1 000; ≤1/100); редко (>1/10 000; ≤1/1 000); очень редко (≤1/10 000).

Метаболические нарушения и нарушения питания

Часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны сосудов

Нечасто — повышение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — повышение уровня печёночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, AСT, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина.

В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4 % по сравнению с 18,4 % пациентов, получавших нинтеданиб или плацебо соответственно. У большинства пациентов данные явления были лёгкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной прекращения терапии нинтеданибом у 4,4 % пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота лёгкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения нинтеданибом у 2 % пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8 % пациентов. Более высокий риск повышения активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) возможен у женщин. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.

Симптомы

В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг 1 раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении нинтеданиба в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован 1 случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приёма нинтеданиба было зафиксировано развитие несерьёзного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить нинтеданиб и проводить симптоматическую терапию.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC — в 1,61 раза, а судя по величине C_max — в 1,83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активный индуктор P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC — на 50,3 %, а судя по величине C_max — на 60,3 % (по сравнению с применением одного нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с нинтеданибом могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.

Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты СYР

Изоферменты СYР принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременная терапия с пирфенидоном

Одновременное назначение нинтеданиба с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. Воздействие нинтеданиба имело тенденцию к снижению при одновременном назначении пирфенидона по сравнению с назначением только нинтеданиба. Нинтеданиб не оказывал эффекта на фармакокинетику пирфенидона. В связи с коротким периодом одновременного воздействия и малым количеством пациентов, никакие выводы о безопасности и эффективности комбинированного лечения не могут быть сделаны.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея

Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные средства, например лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота

В случае возникновения тошноты и рвоты рекомендовано применение препаратов с противорвотным действием, например глюкокортикостероидов, антигистаминных средств или антагонистов серотониновых 5-НТ3-рецепторов. Несмотря на соответствующее поддерживающее лечение, могут потребоваться прерывание лечения нинтеданибом, снижение его дозы или прекращение терапии.

В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо проведение мониторирования концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии нинтеданибом, в частности при комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг показателей крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность нинтеданиба не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (класс C по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение нинтеданиба не рекомендуется.

НМРЛ

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, то есть в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печёночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии нинтеданибом.

ИЛФ

Рекомендуется оценивать активность печёночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии нинтеданибом, а затем периодически во время лечения (например при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям. В случае повышения уровня трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 5 раз выше ВГН рекомендовано прервать терапию нинтеданибом и проводить мониторирование пациента. Если повышение каких-либо показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например желтухой, лечение нинтеданибом следует окончательно прекратить. Следует исследовать альтернативные причины повышения уровней печёночных ферментов. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечение нинтеданибом можно возобновить в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).

Особые группы пациентов

НМРЛ

Такие показатели как возраст, масса тела и отношение к азиатской расе может привести к более высокому риску повышения активности печёночных ферментов. У пациентов с несколькими факторами риска рекомендуется тщательное мониторирование показателей функции печени.

Риск развития кровотечений

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших нинтеданиб, повышение частоты кровотечений не наблюдалось. Данных о применении нинтеданиба у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ

Пациенты с недавно отмечавшимся лёгочным кровотечением (>2,5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение нинтеданиба у таких пациентов не рекомендуется.

Метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 недель до начала лечения нинтеданибом) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение нинтеданиба у них не рекомендуется.

Терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении нинтеданиба у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения нинтеданибом развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить приём нинтеданиба, при этом увеличение частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять ПВ, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ

Во время проведения клинических исследований не наблюдалось существенного риска развития кровотечений на фоне приёма нинтеданиба. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение нинтеданибом должно быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

ИЛФ

Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7 % пациентов, получавших плацебо, и 2,5 % пациентов в группе, получавшей нинтеданиб.

В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6 %) по сравнению с группой плацебо (0,5 %). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ

У пациентов, получающих нинтеданиб, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями нинтеданиб необходимо отменить.

ИЛФ

В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба, у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Частота перфораций желудочно-кишечного тракта в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия нинтеданиба указывает на возможность повышения риска перфораций желудочно-кишечного тракта. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам. В связи с этим нинтеданиб может применяться только как минимум через 4 недели после больших хирургических вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия нинтеданибом должна прекращаться.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В исследованиях LUME-Lung 1 и INPULSIS увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учётом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Информация о мерах предосторожности в отношении доцетаксела дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность нинтеданиба у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения нинтеданиба у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижать дозу на основании возраста пациента не требуется.

Раса и масса тела. НМРЛ

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы нинтеданиба в зависимости от расы и массы тела не требуется.

Нарушения функции почек

Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести изменение начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Исследований по влиянию нинтеданиба на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Во время применения нинтеданиба пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

• АТХ

  L01XE31, L01EX09

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C78.0 Вторичное злокачественное новообразование лёгкого

  J84.1 Другие интерстициальные лёгочные болезни с упоминанием о фиброзе (оперативное лечение, торакотомия)

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)