Оделепран

Оделепран — пан-антагонист опиоидных рецепторов, блокирует опиоидные рецепторы, уменьшая чувство эйфории, вызываемое алкоголем.

Оделепран является неселективным, сбалансированным по силе антагонистом мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторов. В отличие от классических опиоидных антагонистов, морфинанового химического класса, таких как налтрексон и налмефен, оделепран обнаруживает натрий-зависимый характер связывания с опиоидными рецепторами. Взаимодействуя с высококонсервативными остатками аспартата в трансмембранных доменах, ионы натрия способствуют неактивной конформации опиоидных рецепторов, к которой оделепран имеет максимальное сродство. Стабилизируя опиоидные рецепторы в неактивной конформации, оделепран не только предотвращает эффект агонистов, но также подавляет агонист-независимую (конститутивную) их активацию. Обратная агонистическая активность также подтверждается in vitro в культуре клеток, экспрессирующих клонированные опиоидные рецепторы человека, снижением базального уровня связывания [³⁵S]GTPγS в присутствии оделепрана.

Абсорбция (всасывание)

После приёма внутрь, максимальная концентрация оделепрана в плазме достигается через 3 ч (T_max). Биодоступность — 57 %. Период полувыведения (T_½) — 21 ч. Время достижения равновесной концентрации (T_ss) в плазме составляет 8 дней. Максимальная плазменная концентрация в равновесном состоянии (C_max,ss) при приёме оделепрана в суточной дозе 250 мг составляет 725 нг/мл. Площадь под кривой концентрация-время в равновесном состоянии (AUC_τ,ss) при приёме оделепрана в суточной дозе 250 мг составляет 7510 нг × ч/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 85 %. Кажущийся объём распределения (Vz/F_norm), нормализованный по массе тела составляет 15,3 л/кг.

Метаболизм

Примерно 60 % принятой дозы оделепрана выводится в виде метаболитов. Приблизительно 28 % принятой дозы оделепрана выводится с мочой в неизменённом виде. Идентифицировано 20 фармакологически неактивных метаболитов. Основными путями метаболизма, определяющими клиренс оделепрана, являются: (а) гидролиз карбоксамидной группы до карбоксильной с образованием метаболита LSN2340637 и (б) окисление этилтетрагидропирановой группы. Ферменты, вовлечённые в процесс клиренса оделепрана, идентифицированы не были.

Экскреция (выведение)

69% препарата выводится с мочой и 23 % — с калом. Кажущийся клиренс, нормализованный по массе тела (CL/F_norm), составляет 0,51 л/ч/кг.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании на здоровых добровольцах, предварительный девятидневный приём оделепрана в суточной дозе 250 мг повышал значения C_max и AUC для алкоголя на 14 % по сравнению с контрольной группой, что не является клинически значимым. Этанол не влиял на фармакокинетику оделепрана и его основного метаболита LSN2340637.

Фармакокинетически-фармакодинамические отношения

Неспецифическая занятость опиоидных рецепторов в головном мозге определялась посредством захвата [¹¹C]дипренорфина на сериях ПЭТ сканов в пределах интервала доз в равновесном состоянии (через 7 дней приёма оделепрана). При суточной дозе оделепрана в 100 мг, уровень занятости опиоидных рецепторов находился в диапазоне 64 % – 78 %. При применении оделепрана в суточных дозах 250–500 мг, средние значения занятости опиоидных рецепторов лежали в пределах 81 % – 89,5 %. Концентрация оделепрана в плазме, при которой наблюдалась 50 % занятость рецепторов (EC₅₀), составляла 13,8 нг/мл, что находится в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых после введения дозы 30 мг.

В доклинических исследованиях оделепран продемонстрировал медленное начало и большую продолжительность связывания с рецепторами в мозге животных, чем можно было бы предсказать на основании показателей экспозиции в плазме. Медленная диссоциация лиганд-рецепторного комплекса приводит к стойкому повышению количества занятых рецепторов после повторных введений оделепрана, которое не связанно с его кумуляцией в мозге.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с избыточной массой тела

Масса тела статистически значимо влияет на кажущийся клиренс оделепрана. С увеличением массы тела наблюдается снижение показателей экспозиции. Тем не менее, анализ соотношения «экспозиция-ответ» не выявил дополнительных преимуществ в эффективности более высоких значений экспозиции, что свидетельствует об отсутствии необходимости коррекции дозы оделепрана в зависимости от массы тела.

Алкогольная зависимость.

• Гиперчувствительность.
• текущий приём опиоидов, либо подозрение на их недавний приём,
• острый синдром отмены опиоидов (физическая зависимость),
• острый синдром отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и алкогольный делирий),
• тяжёлая печёночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью),
• тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин на 1,73 м²),
• беременность,
• лактация (период грудного вскармливания),
• возраст младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

• Судорожные расстройства в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при отмене алкоголя;
• Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с отсутствием клинических данных);
• Лёгкая или умеренная почечная или печёночная недостаточность;
• Пожилой возраст (старше 65 лет).

Данные по безопасности применения оделепрана у беременных и кормящих женщин отсутствуют. Не известно проникает ли оделепран в грудное молоко у человека. По этой причине не следует применять оделепран у беременных и кормящих женщин.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных доза оделепрана, вводимого перорально, достигала 1000 мг/кг/сут у крыс и 500 мг/кг/сут у кроликов. Репродуктивное поведение и фертильность самцов, а также концентрация, подвижность и морфология сперматозоидов при введении оделепрана не изменялись, независимо от дозы. Самкам, с которыми спаривались тестируемые самцы оделепран не вводился. На выживание зародышей внутри матки самок, с которыми спаривались тестируемые самцы, введение оделепрана в любой дозе негативного влияния не оказывало. На репродуктивные параметры материнского организма и раннее (до 6 дня гестации) выживание эмбрионов (отсутствия имплантации, места имплантации зародышей в матке, число жизнеспособных эмбрионов и ранних выкидышей и состояние жёлтого тела) введение оделепрана в любой дозе негативного влияния также не оказывало. В исследованиях эмбриофетальной токсичности (с 6 по 17 день гестации), внутриутробный рост, выживание и морфология плодов не изменялись при введении оделепрана в любой дозе. Таким образом, в качестве высшей нетоксической дозы (NOAEL/ВНТД) для репродуктивной токсичности у самцов и самок, а также эмбриофетальной токсичности у крыс была принята доза 1000 мг/кг/сут. Поскольку токсических эффектов в отношении внутриутробного развития, выживания и морфологии плода при экспозиции материнского организма оделепрану в любой дозе не наблюдалось, ВНТД для эмбриофетальной токсичности у кроликов была принята доза 500 мг/кг/сут.

Перорально (внутрь).

125 мг 1 раз в день.

Оделепран рекомендуется применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на поддержание приверженности пациента лечению и его мотивации к достижению запланированного терапевтического результата.

В общей сложности 605 субъектов получили оделепран в рамках его клинической разработки. Из них 94 здоровых субъекта получили оделепран в рамках 4 исследований клинической фармакологии, 187 и 324 пациента с алкогольной зависимостью — в рамках клинических исследований Ⅱ и Ⅲ фазы, соответственно.

В группе онделопрана значительно чаще отмечались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и боли в животе. В то же время, в группе плацебо значительно чаще наблюдался синдром отмены алкоголя. В обоих случаях различия в частоте были статистически значимыми.

В основном, частота развития нежелательных реакций между группами оделепрана и плацебо значимо не различалась. Тем не менее, в группе оделепрана чаще наблюдались такие нежелательные реакции, как сонливость, диарея, тревога, астения, ринит и снижение аппетита. В то же время, в группе плацебо чаще наблюдались такие нежелательные реакции, как депрессия и алкогольное похмелье, но различия между группами не были статистически значимыми.

В целом, была отмечена безопасность и хорошая переносимость оделепрана в дозе 125 мг в день, применяемого пациентами с алкогольной зависимостью. В течение 24-недельного лечения проблемы с безопасностью не обнаружены. Большинство развившихся нежелательных реакций были лёгкой или умеренной степени выраженности, не приводили к отмене лечения и завершились выздоровлением.

В группе оделепрана более часто отмечались нежелательные реакции со стороны желудочно- кишечного тракта (16,36 % по сравнению с 8,44 % в группе плацебо, p = 0,003).

Наиболее частыми (более чем у 1 пациента в группе) нежелательными реакциями, связанными с исследуемым препаратом, были: нарушения при лабораторных и инструментальных обследованиях (повышение уровня КФК, трансаминаз, билирубина, ГГТ); нарушения со стороны нервной системы (головная боль, сонливость, вертиго, бессонница); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота); нарушения со стороны психики (алкогольное похмелье, умственное утомление, снижение либидо); астения, зевота, лейкоцитоз.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях оделепрана. Частота представлена следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто: синдром отмены алкоголя, снижение настроения, раздражительность, тревога, нарушения внимания.

Нечасто: депрессия, алкогольное похмелье, умственная утомляемость, напряжение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, сонливость, головокружение, бессонница.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея, боль в животе, вздутие живота, расстройство пищеварения, рвота; Нечасто: боль в эпигастрии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине.

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции дыхательных путей, грипп.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня трансаминаз в крови, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, снижение количества нейтрофилов.

Нечасто: снижение уровня гемоглобина, повышение СОЭ.

Клиническая информация о передозировке отсутствует. Максимальная разовая доза, вводившаяся человеку, в ходе клинических исследований составляла 1000 мг и была хорошо переносимой. Максимальная суточная доза, вводившаяся человеку на протяжении 2 недель, составляла 500 мг.

Желудочно-кишечные симптомы и дискомфорт были наиболее частыми побочными эффектами от применения высоких доз (жидкий стул, диарея, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, вздутие живота). Другие эффекты, наблюдаемые после применения высоких доз, включали отвращение к пище/анорексию, снижение аппетита, астению/повышенную утомляемость.

Лечение

В случае передозировки проводится симптоматическая терапия и наблюдение за состоянием пациента.

В микросомах печени человека оделепран значимо не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что оделепран будет клинически значимо ингибировать метаболизм препаратов, которые метаболизируются посредством перечисленных изоферментов цитохрома Р450.

В первичной культуре гепатоцитов печени человека в микромолярных концентрациях оделепран вызывал индукцию изофермента CYP1A2. Тем не менее, пока не установлено имеет ли это клиническое значение при применении оделепрана в рекомендованной суточной дозе.

Являясь антагонистом опиоидных рецепторов, оделепран будет значительно снижать, либо полностью аннулировать эффекты наркотических анальгетиков.

Эффекты оделепрана у лиц с физической зависимостью от опиоидов (то есть длительно принимающих опиоиды) не известны. Однако известно, что другие опиоидные антагонисты вызывают развитие острого синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Таким образом, применение оделепрана у лиц, длительно принимающих опиоиды, может стать причиной развития жизнеугрожающих состояний (учащение сердцебиения и нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления, продолжительные поносы и рвота).

В случае экстренной необходимости применения наркотических анальгетиков, у пациента принимающего оделепран, следует рассмотреть альтернативные способы анальгезии, поскольку возможность преодоления антианальгетических эффектов оделепрана за счёт использования более высоких доз опиоидных агонистов не изучалась. В случае, если все же принято решение об использовании сверхвысоких доз опиоидов, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и особенно внимательно отслеживать симптомы угнетения дыхания. В случае планового хирургического вмешательства, в ходе которого предполагается использование наркотических анальгетиков, оделепран следует отменить не менее чем за 8 дней до него.

Пациенты должны быть осведомлены о необходимости сообщать медицинским работникам о времени последнего приёма оделепрана в случаях, когда планируется применение опиоидов.

В доклинических исследованиях было показано, что при введении высоких доз оделепрана у собак могут возникать судороги. Хотя судорожные припадки не наблюдались у человека, риск их возникновения на фоне применения оделепрана нельзя исключать у пациентов с судорогами в анамнезе, либо имеющих сниженный порог судорожной готовности, либо принимающих препараты, которые его снижают. Учитывая, что острая отмена алкоголя сама по себе может снижать порог судорожной готовности и сопровождаться развитием судорожных припадков, оделепран у данной категории пациентов следует применять с осторожностью.

Фармакокинетика оделепрана у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью не изучалась. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении оделепрана у таких пациентов.

Влияние оделепрана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалась. На фоне лечения оделепраном наблюдались такие нежелательные реакции, как сонливость, тошнота, головокружение и головная боль. Эти нежелательные реакции носили временный характер. В связи с этим, пациентам, принимающим оделепран, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока не будет выяснена индивидуальная реакция на препарат.

• Фармакологическая группа

  Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании

• Код МКБ 10

  F10.2 Синдром зависимости, вызванный употреблением алкоголя

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)