Налмефен

Налмефен является модулятором опиоидной системы с выраженным сродством к μ-, δ- и κ-рецепторам.

Исследования in vitro показали, что налмефен является селективным лигандом опиоидных рецепторов, проявляя свойства антагониста в отношении μ- и δ- рецепторов и частичного агониста в отношении κ- рецепторов.

Исследования in vivo показали, что налмефен снижает потребление алкоголя, по всей видимости, модулируя кортико-мезолимбические функции.

Данные не предполагают наличия у налмефена способности вызывать зависимость или злоупотребление.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность налмефена в снижении потребления алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью оценивалась в двух исследованиях. Из исследований исключались пациенты с алкогольным делирием в анамнезе, галлюцинациями, судорожными припадками, серьёзными психическими расстройствами, пациенты со значительным нарушением функций печени. Также исключались пациенты, у которых на момент скрининга или рандомизации были выявлены выраженные физические симптомы отмены алкоголя. Бóльшая часть пациентов (80 %), включённых в исследования, на момент скрининга имела высокий или очень высокий уровень риска развития вредных последствий употребления алкоголя (согласно определению ВОЗ, приём > 60 г/сут чистого алкоголя для мужчин и >40 г/сут чистого алкоголя для женщин), из них 65 % сохранили высокую или очень высокую степень риска до момента рандомизации.

Оба исследования являлись рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями в параллельных группах, и через 6 месяцев лечения пациенты, получавшие налмефен, были повторно рандомизированы, чтобы получать либо налмефен, либо плацебо в течение 1 месяца т.н. run-out периода. Эффективность налмефена также изучалась в 1-годичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах. Всего в этих исследованиях был пролечен 1 941 пациент, из которых 1 144 пациента получали налмефен в дозе 18 мг (по необходимости).

Во время первого визита оценивался клинический статус пациента, социальная ситуация и характер потребления алкоголя (со слов пациента). При рандомизации, которая проводилась спустя 1–2 недели, повторно оценивался уровень риска развития вредных последствий употребления алкоголя и назначалась терапия налмефеном в комплексе с психосоциальной интервенцией (BRENDA), направленной на поддержание приверженности лечению и снижение потребления алкоголя. Налмефен принимался по необходимости, что составило в среднем половину дней пребывания в исследовании.

Эффективность налмефена оценивалась по двум основным критериям: изменение количества дней тяжёлого пьянства (ДТП) в месяц за период между исходным обследованием и 6-м месяце и изменение суточной дозы алкоголя (СДА) за период между исходным обследованием и 6-м месяце. ДТП определялся как день, в который потреблялось ≥60 г чистого алкоголя мужчинами и ≥40 г женщинами.

В период между исходным визитом (скринингом) и рандомизацией у некоторых пациентов было отмечено значимое уменьшение ДТП и СДА, обусловленное нефармакологическими эффектами. В исследованиях 1 (n = 579) и 2 (n = 655) 18 и 33 % от общего числа пациентов, принимавших участие в исследовании, соответственно, значительно снизили потребление алкоголя в период между скринингом и рандомизацией. Что касается пациентов с изначально высоким и очень высоким риском развития вредных последствий употребления алкоголя, то из них у 35 % показатели улучшились в связи с нефармакологическими причинами в период между скринингом и рандомизацией. У этих пациентов к моменту рандомизации количество потребляемого алкоголя было настолько небольшим, что возможности дальнейшего улучшения были очень ограниченными (исходный уровень почти соответствовал минимальному).

Пациенты, сохранившие высокий и очень высокий уровни риска развития вредных последствий употребления алкоголя между скринингом и рандомизацией, ретроспективно составили целевую популяцию. В этой группе эффект лечения был более значимым, чем в популяции в целом.

Клиническая эффективность налмефена и достоверность данных анализировались у пациентов с высоким и очень высоким риском развития вредных последствий употребления алкоголя при скрининге и рандомизации. Изначально у таких пациентов наблюдалось в среднем 23 ДТП/мес (у 11 % пациентов — менее 14 ДТП/мес) при суточном потреблении 106 г чистого алкоголя. У большинства пациентов уровень алкогольной зависимости, измеренный по шкале алкогольной зависимости, был низким (0–13 баллов у 55 % пациентов) или промежуточным (14–21 балл у 36 % пациентов).

Ретроспективный анализ эффективности у пациентов с высоким и очень высоким уровнем риска развития вредных последствий употребления алкоголя на момент рандомизации

В Исследовании 1 доля пациентов, выбывших из исследования, была выше в группе налмефена, чем в группе плацебо (50 и 32 % соответственно). Количество ДТП при исходном обследовании составило 23 дня в месяц как в группе налмефена (n = 171), так и в группе плацебо (n = 167). Среди пациентов, продолживших участие в исследовании, и у которых были получены данные по эффективности через 6 месяцев, количество ДТП составило 9 дней в месяц в группе налмефена (n = 85) и 14 дней в месяц в группе плацебо ( n = 114). При исходном обследовании СДА составила 102 г в группе налмефена и 99 г в группе плацебо. Среди пациентов, продолживших участие в исследовании, и у которых были получены данные по эффективности через 6 месяцев, СДА составила 40 г в группе налмефена и 57 г в группе плацебо.

В Исследовании 2 доля пациентов, выбывших из исследования, была выше в группе налмефена, чем в группе плацебо (30 и 28 % соответственно). При исходном обследовании количество ДТП составило 23 дня в месяц в группе налмефена (n=148) и 22 дня в месяц в группе плацебо (n=155). Среди пациентов, продолживших участие в исследовании, и у которых были получены данные по эффективности через 6 месяцев, количество ДТП составило 10 дней в месяц в группе налмефена (n = 103) и 12 дней в месяц в группе плацебо (n = 111). При исходном обследовании СДА составила 113 г в группе налмефена и 108 г в группе плацебо. Среди пациентов, продолживших участие в исследовании, и у которых были получены данные по эффективности через 6 месяцев, СДА составила 44 г в группе налмефена и 52 г в группе плацебо.

Анализ обобщённых данных по пациентам, принимавшим участие в двух исследованиях, ответившим на терапию, приведён в таблице 1.

Таблица 1

Обобщённые результаты анализа пациентов с высоким и очень высоким риском развития вредных последствий употребления алкоголя на момент скрининга и рандомизации, ответивших на терапию

^a При проведении анализа пациентов, выбывших из исследования, классифицировали как не ответивших на терапию.

^b Уменьшение на ≥70 % от первоначального уровня СДА к 6 месяцу (28-дневный период).

^c От 0 до 4 ДТП в месяц к 6-му месяцу (28-дневный период).

Годичное исследование

В исследование было включено 665 пациентов, 52 % из них имели высокий или очень высокий риск развития вредных последствий употребления алкоголя на момент скрининга, в свою очередь, 52 % этих пациентов (27 % от общей популяции) сохранили высокую или очень высокую степень риска к моменту рандомизации. В данной целевой популяции среди досрочно прекративших лечение пациентов больше пациентов было в группе налмефена (45 %) в сравнении с прекратившими лечение пациентами в группе плацебо (31 %). При исходном обследовании количество ДТП составило 19 дней в месяц как в группе налмефена (n = 141), так и в группе плацебо (n = 42). Среди пациентов, продолживших участие в исследовании и у которых были получены данные по эффективности через 1 год, количество ДТП составило 5 дней в месяц в группе налмефена (n = 78) и 10 дней в месяц в группе плацебо (n=29). При исходном обследовании СДА составила 100 г в группе налмефена и 101 г в группе плацебо. Среди пациентов, продолживших участие в исследовании и у которых были получены данные по эффективности через 1 год, СДА составила 24 г в группе налмефена и 47 г в группе плацебо.

Абсорбция

После введения однократной пероральной дозы 18,06 мг налмефен быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 16,5 нг/мл — достигается приблизительно через 90 минут. Экспозиция AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляет 131 нг × ч/мл.

Абсолютная биодоступность налмефена после приёма внутрь составляет 41 %. Одновременный приём с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает общую экспозицию (AUC) на 30 % и C_max на 50 %, при этом TC_max в плазме крови увеличивается на 30 минут, что не считается клинически значимым.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 30 %. Кажущийся объём распределения (V_d) — около 3 200 л.

По данным, полученным в ходе исследования позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), после однократного и повторного приёма налмефена в суточной дозе 18,06 мг связывание 94–100 % рецепторов достигается уже через 3 часа, что предполагает, что налмефен легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

При приёме внутрь налмефен подвергается экстенсивному метаболизму до основного метаболита налмефен-3-О-глюкуронида, главным образом под действием изофермента UGT2B7 и в меньшей степени за счёт изоферментов UGT1A3 и UGT1A8. Относительно небольшое количество налмефена метаболизируется до норналмефена под действием изофермента CYP3A4/5 и налмефен-3-О-сульфата сульфированием. Норналмефен в свою очередь превращается в норналмефен-3-О-глюкуронид и норналмефен-3-О-сульфат. Метаболиты не вносят значимого вклада в фармакодинамические эффекты, связанные с воздействием на опиоидные рецепторы у людей, за исключением налмефен-3-О-сульфата, который имеет сравнимую с налмефеном активность. Однако концентрация налмефен-3-О-сульфата составляет менее 10 % от концентрации налмефена. По этой причине маловероятно, что данный метаболит вносит значимый вклад в развитие фармакологических эффектов налмефена.

Элиминация

Связывание с глюкуронидами является главным механизмом, определяющим клиренс налмефена. Почечная экскреция является основным путём выведения налмефена и его метаболитов. 54 % выводится с мочой в виде налмефен-3-О-глюкуронида, сам же налмефен и другие его метаболиты определяются в моче в количестве, не превышающем 3 % каждый.

Клиренс налмефена при приёме внутрь составляет 169 л/ч. Конечный период полувыведения (T_½) равен 12,5 часа. Приведённые данные о распределении, метаболизме и выведении налмефена свидетельствуют о его высоком печёночном клиренсе.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика налмефена носит дозонезависимый линейный характер в диапазоне доз от 18,06 до 72,24 мг. В равновесном состоянии по сравнению с однократным приёмом налмефена наблюдается увеличение C_max в 4,4 раза и общей экспозиции препарата (AUC_0–τ) в 4,3 раза. Не выявлено значимых различий в фармакокинетике налмефена в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности. Обнаружено, что размер тела в минимальной степени влияет на фармакокинетические параметры налмефена (с увеличением размера тела клиренс возрастает), но, вероятно, это различие не является клинически значимым.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

В настоящее время нет данных по фармакокинетике налмефена при пероральном приёме у пациентов с почечной недостаточностью. Введение 1 мг налмефена внутривенно пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью приводило к увеличению экспозиции налмефена (скорректированная с учетом дозы AUC_inf) в 1,6 раза по сравнению со здоровыми субъектами. T_½ увеличивался до 26 часов по сравнению со здоровыми субъектами.

Нарушение функции печени

При приёме однократной дозы налмефена 18,06 мг у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции налмефена по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции препарата в 1,5 раза и снижение клиренса приблизительно на 35 %. У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью экспозиция возрастала в 2,9 раза, C_max в 1,7 раза, а клиренс снижался примерно на 60 %. Изменения TC_max и T_½ не имели клиническое значение ни в одной группе пациентов. В настоящее время нет данных по фармакокинетике налмефена после перорального приёма у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Пожилой возраст

Специальных исследований фармакокинетики налмефена после перорального приёма у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось. В исследовании с внутривенным введением налмефена не выявлены значимые различия фармакокинетики между возрастными группами.

Снижение потребления алкоголя у взрослых пациентов с алкогольной зависимостью, имеющих высокий риск злоупотребления алкоголем (см. «Фармакодинамика»), при отсутствии физических проявлений синдрома отмены или необходимости проведения немедленной детоксикации.

Налмефен рекомендовано применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на сохранение приверженности лечению и снижение потребления алкоголя.

Налмефен назначается после 2 недель наблюдения за пациентом с сохраняющимся высоким риском злоупотребления алкоголем.

Повышенная чувствительность к налмефену или любому из компонентов препарата; наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; применение у пациентов, принимающих в настоящее время опиоидные анальгетики; текущая или недавняя опиоидная зависимость; острые симптомы отмены опиоидов; подозрение на недавний приём опиоидов; тяжёлая печёночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью); тяжёлая почечная недостаточность (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин на 1,73 м²); состояние отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и алкогольный делирий) в недавнем прошлом; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст (до 18 лет) (эффективность и безопасность применения не подтверждены).

Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с отсутствием клинических данных); судорожные расстройства в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при отмене алкоголя; лёгкая или умеренная почечная или печёночная недостаточность, повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) (более чем в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы); одновременное применение мощных ингибиторов изофермента UGT2B7 в течение длительного времени; пожилые пациенты (≥65 лет).

Данные по применению налмефена у беременных женщин ограничены (менее 300 случаев исходов беременности). Исследования у животных выявили репродуктивную токсичность налмефена.

Исследования у животных не выявили прямое вредное воздействие налмефена в отношении фертильности, беременности, эмбрио-фетального развития, родов и постнатального развития. В исследовании эмбрио-фетальной токсичности у кроликов наблюдалось снижение массы плода и задержка оссификации (процесса формирования костной ткани), какие-либо другие серьёзные нарушения не были выявлены.

Экспозиция (AUC) при приёме высшей нетоксической дозы (NOAEL/ВНТД) при этих нежелательных эффектах была ниже экспозиции при приёме терапевтической дозы, рекомендуемой для человека. Увеличение частоты появления мертворождённых детёнышей и уменьшение их постнатальной выживаемости наблюдалось в исследованиях пре- и постнатальной токсичности у крыс. Этот эффект считался косвенным и связанным с токсичностью у самок. Доклинические данные не выявили особую опасность налмефена для человека на основании стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала.

Налмефен не рекомендовано применять во время беременности.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали способность налмефена и метаболитов проникать в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли налмефен в грудное молоко человека.

В настоящее время нельзя исключить потенциальный риск для новорождённых/младенцев, поэтому налмефен не рекомендовано применять во время грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на крысах не выявили влияние налмефена на фертильность, процесс спаривания, беременность или процесс сперматогенеза.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, переносимости налмефена и лекарственной формы.

Со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита.

Нарушения психики

Бессонница; расстройства сна; спутанность сознания; беспокойство; снижение либидо (в том числе отсутствие); галлюцинации (в том числе слуховые, тактильные, зрительные и соматические); диссоциативные расстройства.

Со стороны нервной системы

Головокружение; головная боль; сонливость; тремор; расстройства внимания; парестезия; гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия; ощущение сердцебиения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота; рвота; сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость; астения; недомогание; ощущение изменённости состояния (в том числе ощущение тумана в голове, оцепенение).

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела.

В исследовании у пациентов с диагнозом патологического пристрастия к азартным играм налмефен применялся в дозах до 90 мг/сут на протяжении 16 недель. В исследовании у пациентов с интерстициальным циститом 20 пациентов принимали налмефен в дозе 108 мг/сут на протяжении более 2 лет. Сообщалось о случае однократного приёма налмефена в дозе 450 мг, который не сопровождался изменением артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений или температуры тела.

В данных случаях профиль безопасности налмефена соответствовал описанному выше в разделе «Побочные действия», однако опыт наблюдения ограничен.

Лечение

При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия и наблюдение за состоянием пациента.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами in vivo не проводились.

В соответствии с данными исследований in vitro, нет оснований предполагать наличие клинически значимого взаимодействия между налмефеном или его метаболитами и лекарственными препаратами, подвергающимися метаболизму с участием большинства изоферментов CYP450 и UGT или мембранными переносчиками. Одновременное применение с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента UGT2B7 (например диклофенак, флуконазол, медроксипрогестерона ацетат, меклофенамовая кислота), может значительно повысить экспозицию налмефена. Редкое применение данных лекарственных препаратов одновременно с налмефеном вряд ли может привести к клинически значимым последствиям. В тоже время, в случае длительного одновременного применения мощных ингибиторов изофермента UGT2B7, нельзя исключать потенциально возможное повышение экспозиции налмефена (см. «Меры предосторожности»). Соответственно одновременное применение с индукторами UGT (например дексаметазон, фенобарбитал, рифампицин, омепразол) может потенциально привести к снижению концентрации налмефена в плазме ниже терапевтического уровня.

В случае применения налмефена одновременно с опиоидными агонистами (например некоторые противокашлевые, противопростудные, противодиарейные средства и опиоидные анальгетики) может наблюдаться снижение их терапевтического эффекта (см. «Меры предосторожности»).

Не существует клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между налмефеном и алкоголем.

После применения налмефена может отмечаться незначительное ухудшение когнитивных и психомоторных функций. Однако результат одновременного приёма налмефена и алкоголя не превосходил сумму эффектов каждого вещества, применявшегося по отдельности.

Одновременное применение алкоголя и налмефена не предотвращает развитие алкогольной интоксикации.

Налмефен не предназначен для достижения немедленного воздержания от алкоголя. Снижение потребления алкоголя является промежуточной целью на пути к полному воздержанию.

Применение опиоидов

В экстренной ситуации, когда пациенту, принимающему налмефен, необходимо введение опиоидов, дозы последних, требующиеся для достижения желаемого эффекта, могут превышать стандартные. При этом следует внимательно отслеживать симптомы угнетения дыхания, являющегося результатом введения опиоидов, и другие нежелательные реакции.

Если для оказания помощи пациенту в экстренной ситуации необходимо введение опиоидов, их дозы должны подбираться индивидуально. В случае, когда требуется применение слишком высоких доз опиоидов, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Налмефен необходимо временно отменить за 1 неделю до предполагаемого применения опиоидов, например в ходе планового хирургического вмешательства.

Врач, назначающий налмефен, должен рекомендовать пациенту сообщить медицинским работникам о времени последнего приёма препарата в случаях, когда становится необходимым применение опиоидов.

Необходимо соблюдать осторожность в случае, когда лекарственные препараты, содержащие опиоиды (например противокашлевые препараты и опиоидные анальгетики), применяются у пациентов, уже получающих терапию налмефеном. Налмефен противопоказан у пациентов, принимающих в настоящее время опиоидные анальгетики.

Сопутствующие заболевания

Психические расстройства

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о побочных реакциях со стороны психики (см. «Побочные действия»). Если у пациента возникают расстройства со стороны психики, не связанные с началом применения налмефена и/или они не являются временными, врач должен учесть альтернативные причины возникновения данных симптомов и оценить необходимость продолжения терапии налмефеном.

Налмефен не исследовался у пациентов с нестабильным течением психических заболеваний. Следует назначать налмефен с осторожностью пациентам с сопутствующими психическими заболеваниями в фазе декомпенсации, в том числе пациентам с диагнозом «большое депрессивное расстройство».

Судорожные расстройства

Опыт применения препарата у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при отмене алкоголя, ограничен. Рекомендуется соблюдать осторожность, если налмефен применяется с целью уменьшения потребления алкоголя в данной группе пациентов.

Нарушения функции почек или печени

Налмефен активно метаболизируется в печени и выводится преимущественно с мочой. По этой причине следует соблюдать осторожность при назначении налмефена пациентам с лёгкой или умеренной почечной или печёночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении налмефена пациентам с повышенным уровнем АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы), так как данная категория пациентов исключалась в ходе клинических исследований.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Клинические данные по применению налмефена у пациентов с алкогольной зависимостью в возрасте 65 лет и старше ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении налмефена пациентам в возрасте 65 лет и старше.

Другие

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении налмефена с мощными ингибиторами изофермента UGT2B7.

Лактоза

Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция не должны применять данный препарат.

Влияние налмефена на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалась. Налмефен может вызывать нежелательные реакции, такие как тошнота, головокружение, бессонница и головная боль. Бóльшая часть этих реакций имела лёгкую и среднюю степень тяжести и отмечалась лишь в начале лечения. Пациентам, принимающим налмефен, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока не будет выяснена индивидуальная реакция на препарат.

• АТХ

  N07BB05

• Фармакологическая группа

  Опиоиды, их аналоги и антагонисты

• Коды МКБ 10

  F10.1 Пагубное употребление алкоголя

  F10.2 Синдром зависимости, вызванный употреблением алкоголя

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)