Полатузумаб ведотин

Фармакодинамика

Механизм действия

Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е — ММАЕ) к B-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных B-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG 1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов B-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий B-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных B-клетках; CD79b экспрессируется в >95 % случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкёр расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путём ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Кардиоэлектрофизиология

Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКГ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

В опорном клиническом исследовании у 8 из 134 (6 %) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ≥1 временных точках после исходного уровня. По результатам семи клинических исследований у 14 из 536 (2,6 %) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ≥1 временных точках после исходного уровня. Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя максимальная концентрация (C_max) асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности (AUC_inf) составила 1860 (±966) день × нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30 % по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил ~12 дней (95 % доверительный интервал 8.1–19.5 дней) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80 % от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, C_max составила 6.82 (±4.73) нг/мл; время до достижения максимальной концентрации в плазме — приблизительно 2.5 дня, терминальный период полувыведения — приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27 %.

Всасывание

Полатузумаб ведотин вводится путём внутривенной инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение

Согласно оценке популяции центральный объем распределения асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объёму плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71 %-77 %) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro.

Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом Р-гп (Р-гликопротеина), но не является ингибитором Р-гп в клинически значимых концентрациях.

Биотрансформация

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись.

Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома P450 (CYP). ММАЕ-это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Элиминация

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/день.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть — с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n = 187) и ≥65 лет (n = 273) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина (КК) 60–89 мл/мин, n = 161) или средней (КК 30–59 мл/мин, n = 109) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n = 185). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжёлой степени тяжести (КК 15–29 мл/мин, n = 3) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести [активность ACT (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ (аланинаминотрансферазы) >1.0-2.5 × ВГН (верхней границы нормы) или общего билирубина >1.0–1.5 × ВГН, n = 54] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40 % выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 399).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5–З × ВГН, n = 2) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести или после пересадки печени отсутствуют.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупной B-клеточной лимфомой (в сочетании с бендамустином и ритуксимабом), которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину.

Беременность.

Лактация

Возраст до18 лет.

Активные тяжёлые инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек тяжёлой степени тяжести; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.

Нарушение функции печени средней и тяжёлой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.

Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения полатузумаба ведотина при беременности не проведено.

В экспериментальных исследования на животных показано, что полатузумаб ведотин может нанести вред плоду и имеет репродуктивную токсичность.

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом терапии.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Противопоказан при беременности.

Во время терапии и в течение не менее 9 месяцев после приёма препарата женщинам необходимо использовать адекватные меры контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения полатузумаба ведотина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли полатузумаб ведотин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано при кормлении грудью. Женщинам не следует кормить грудью во время терапии и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы.

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины

Пациентам-мужчинам и их партнёршам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим полатузумаб ведотин, не рекомендуется заводить ребёнка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Внутривенно.

Резюме профиля безопасности

В целом в ходе программы клинической разработки 588 пациентов получили полатузумаб ведотин. Нежелательные реакции, описанные в данном разделе, отмечались в опорном исследовании в ходе терапии и в период последующего наблюдения у пациентов с диффузной B-крупноклеточной неходжкинской лимфомой, ранее получавших лечение. В среднем, пациенты получили 5 циклов в группе терапии полатузумабом ведотином в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и 3 цикла терапии в группе терапии бендамустином и ритуксимабом.

У пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритусимабом, наиболее частыми (≥30 %) нежелательными реакциями были анемия (46.7 %), тромбоцитопения (46.7 %), нейтропения (46.7 %), повышенная утомляемость (40.0 %), диарея (37.8 %), тошнота (33.3 %) и пирексия (33.3 %).

У 27% пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьёзные нежелательные реакции: фебрильная нейтропения (6.7 %), пирексия (4.4 %) и пневмония (4.4 %).

Нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >5 % пациентов, были тромбоцитопения (8.9 %) и нейтропения (6.7 %).

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония^а, герпесвирусная инфекция^а, инфекция верхних дыхательных путей; часто — сепсис, цитомегаловирусная инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная

нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто -

панцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия,

гипокальциемия, гипоальбуминемия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; часто — нарушение походки, парестезия, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения', часто — нечёткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, часто — пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, пирексия, астения, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз, гипофосфатемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто — инфузионные реакции^б.

^а нежелательная реакция с летальным исходом.

^б определялась как все нежелательные явления, регистрировавшиеся как связанные с изучаемой терапией в течение 24 часов после инфузии.

Нечастые, редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют.

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3 степени тяжести отмечались у 40 %, 37.8 % и 24.4 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, соответственно.

Миелосупрессия

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 8.9 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2.6 % пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб.

Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 11.1 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1 % пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб.

Ни один из пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической нейропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 26.7 % и 13.3 %, соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб явления периферической нейропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 2.6 % и 5.1 %, соответственно. Явлений периферической нейропатии 3–5 степеней тяжести не отмечалось ни у одного из пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб. В связи с периферической нейропатией 2.2 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви^®, у 4.4 % была снижена доза полатузумаба ведотина. Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической нейропатией. У пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической нейропатии составила 1.8 месяцев; у 61.1 % пациентов с периферической нейропатией сообщалось о разрешении явления.

Инфекции

У 53.3 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51.3 % пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 28.9 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьёзные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 8.9 % пациентов. У 30.8 % пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьёзные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10.3 % пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратил 1 пациент (2.2 %), получавший полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1 % пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении полатузумаба ведотина в комбинации с бендамустином и обинутузумабом был зарегистрирован один случай прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20.

Гепатотоксичность

В другом исследовании было отмечено 2 случая серьёзной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

Явления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 80.0 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 64.1 % пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1–2 степени тяжести, явления 3–4 степени тяжести отмечались у 22.2 % пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12.8 % пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея и тошнота.

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось.

Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде внутривенной инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической нейропатии. У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.

Отдельных клинических исследований лекарственных взаимодействий полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

Лекарственные взаимодействия с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами Р-гп

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гп (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48 %. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом и бендамустином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба и бендамустина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24 % и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37 %. Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

Терапия препаратом должна назначаться онкологом или гематологом. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших полатузумаб ведотин, отмечались случаи серьёзной и тяжёлой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.

При применении полатузумаба ведотина также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением полатузумаба ведотина следует проверять общий развёрнутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией 3 или 4 степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви^®.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших полатузумаб ведотин, отмечались случаи периферической нейропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической нейропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.

Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической нейропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической нейропатии и сенсорно-двигательной периферической нейропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической нейропатии, таких как гипестезия, гиперстезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической нейропатией или ухудшением состояния при периферической нейропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения полатузумаба ведотина.

Инфекции

У пациентов, получавших полатузумаб ведотин, отмечались инфекции (серьёзные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в том числе оппортунистические), а именно: пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибками), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел «Побочные действия»). Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.

Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения полатузумабом ведотином.

Не следует применять полатузумаб ведотин у пациентов с активной тяжёлой инфекцией. У пациентов с серьёзными инфекциями необходимо прекратить применение полатузумаба ведотина и сопутствующей химиотерапии.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Применение полатузумаба ведотина у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе «Взаимодействие».

Иммунизация

Во время терапии полатузумабом ведотином не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении полатузумаба ведотина наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Побочные действия»). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение полатузумаба ведотина и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение полатузумаба ведотина и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии полатузумабом ведотином следует принять соответствующие/профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом.

Инфузионные реакции

Полатузумаб ведотин может вызывать инфузионные реакции, в том числе тяжёлые.

Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 часа после введения препарата.

Перед применением полатузумаба ведотина следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь.

Эмбриофеталъная токсичность

Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы полатузумаба ведотина (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Пациентам-мужчинам и их партнёршам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви^® (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»).

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»).

Пожилые пациенты

Среди 173 пациентов, получавших полатузумаб ведотин в опорном клиническом исследовании, 95 пациентов (55 %) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась численно более высокая частота серьёзных нежелательных реакций (64 %) по сравнению с пациентами <65 лет (53 %). Клинические исследования полатузумаба ведотина не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа отличающегося от такового у более молодых пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших полатузумаб ведотин, отмечались серьёзные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно: увеличение активности трансаминаз и/или билирубина (см. раздел «Побочные действия»).

Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печёночных ферментов и сопутствующем приёме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печёночных ферментов и показатель билирубина.

Препарат оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При применении препарата могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая нейропатия, повышенная утомляемость и головокружение.

• АТХ

  L01XC37, L01FX14

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)