Ралтитрексид

Ралтитрексид — противоопухолевый препарат, антиметаболит, прямой и специфический ингибитор тимидилатсинтетазы (ТС) — ключевого фермента в синтезе de novo тимидинтрифосфата — нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Оказывает цитостатическое действие. Ингибирование ТС ведёт к фрагментации ДНК и гибели клетки. Транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов, посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы экстенсивно подвергается полиглутатимированию до полиглутамата, который удерживается в клетке и является мощным ингибитором ТС. Полиглутамирование ралтитрекседа усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что повышает противоопухолевый эффект препарата, но также способствует усилению его токсичности из-за задержки в нормальных тканях.

После внутривенного введения в дозе 3 мг/м² кривая AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») имеет 3 фазы: C_max (656 нг/мл), определяемая в конце введения, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. AUC — 1 841 нг/мл/ч; плазменный клиренс препарата — 53,1 мл/мин; почечный клиренс — 25,1 мл/мин; объём распределения (V_d) при равновесном состоянии — 468 л; период полувыведения (T_½) для второй фазы — 1,72 часа; T_½ для терминальной фазы — 168 часов. Связь с белками плазмы — 93 %. Выявлена линейная зависимость C_max от дозы. Не кумулирует. Метаболизируется посредством внутриклеточного полиглутатимирования. Выводится почками (50 %) в неизменённом виде, значительная часть введённой дозы задерживается в тканях в виде полиглутамата; 15 % выделяется с каловыми массами. При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина 25–65 мл/мин) плазменный клиренс снижается на 50 %. При лёгком и умеренном нарушении функции печени плазменный клиренс снижается менее чем на 25 %.

Колоректальный рак.

Повышенная чувствительность к ралтитрексиду, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 25 мл/мин), тяжёлая печёночная недостаточность (желтуха, цирроз печени), беременность, период лактации.

Угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), детский возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ралтитрексида при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ралтитрексида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ралтитрексид в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Особые указания

Если один из половых партнёров получает препарат, следует тщательно соблюдать меры по контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Ввиду цитотоксичности препарат должен разводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте, беременные женщины не должны контактировать с цитотоксичными веществами.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии, степени тяжести побочного действия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушение вкусовых ощущений, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запоры, стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, повышение активности «печёночных» трансаминаз и ЩФ, боль в животе.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Астения, головная боль.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Гипертонус мышц, судороги, артралгия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд.

Прочие

Конъюнктивит, алопеция, повышенное потоотделение, лихорадка, гриппоподобный синдром, обострение хронической инфекции, флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отёки, нарушение фертильности.

Симптомы

Усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение

Фолиевая кислота — по 25 мг/м² каждые 6 часов, стандартная поддерживающая терапия — внутривенная гидратация, стимуляторы миелопоэза до разрешения симптомов.

Фолиевая кислота, фолиниевая кислота и витаминные средства, их содержащие, ослабляют эффект. Фармацевтически несовместим с растворами других лекарственных препаратов.

Изучение безопасности применения ралтитрекседа на фоне приёма нестероидных противовоспалительных препаратов или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности «печёночных» трансаминаз, концентрации билирубина, креатинина плазмы.

Перед введением препарата число лейкоцитов крови должно быть выше 4 тыс./мкл, число нейтрофилов — выше 2 тыс./мкл, тромбоцитов — выше 100 тыс./мкл.

При плохой переносимости следующее введение переносят до регрессирования признаков токсического действия (диарея, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нейтропения, тромбоцитопения — должны полностью разрешиться).

Уменьшение дозы на 25 % проводят для пациентов с III ст. (здесь и далее — по шкале ВОЗ) нейтропении или тромбоцитопении, или со II ст. диареи или воспаления слизистой оболочки. Уменьшение дозы на 50 % — для пациентов с IV ст. нейтропении или тромбоцитопении, или с III ст. желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки).

Лечение должно быть прекращено в случае развития IV ст. токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея или воспаление слизистой оболочки), или в случае сочетания III ст. токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта с IV ст. гематологической токсичности.

В случае развития токсичности необходимо начать стандартную поддерживающую терапию: внутривенную гидратацию, стимуляторы миелопоэза, фолиевую кислоту — внутривенно, по 25 мг/м² каждые 6 часов, до разрешения симптомов.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения 5-фторурацилом могут оказаться нечувствительными к действию препарата.

Разведение проводят в специальных шкафах с вытяжкой, рабочая поверхность должна покрываться одноразовой адсорбирующей бумагой с пластиковой основой. Необходима защитная одежда (одноразовые хирургические перчатки, защитные очки). При попадании на кожу, в глаза — немедленно смыть водой, промывать глаза, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение офтальмолога. Пролитый раствор тщательно удаляют с использованием стандартных процедур. Неразбавленный раствор должен быть полностью использован или утилизирован через 24 часа после разведения сухого препарата водой для инъекций. Отходы сжигают в соответствии с требованиями к обращению с цитотоксичными веществами.

В период лечения ралтитрексидом необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01BA03

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  Z51.5 Паллиативная помощь

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)