Ромосозумаб

Ромосозумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), образующееся в линии клеток млекопитающих (яичник китайского хомячка) при помощи технологии рекомбинантной ДНК. Приблизительная молекулярная масса ромосозумаба составляет 149 кДа.

Механизм действия

Ромосозумаб подавляет действие склеростина, фактора, регулирующего метаболизм костной ткани. Ромосозумаб усиливает образование костной ткани и, в меньшей степени, уменьшает резорбцию костной ткани. В исследованиях на животных было показано, что ромосозумаб стимулирует образование новой костной ткани на поверхности губчатого и компактного вещества кости посредством увеличения активности остеобластов, что ведёт к увеличению массы губчатого и компактного вещества и прочности костей, а также улучшению их структуры.

Введение ромосозумаба женщинам с остеопорозом, находящимся в постменопаузальном периоде, сопровождалось увеличением концентрации маркера костеобразования, N-концевого телопептида проколлагена 1 типа (P1NP), при этом пиковое увеличение концентрации (приблизительно на 145 % относительно исходного уровня в сравнении с плацебо) наблюдалось через 2 недели после начала лечения. К 9 месяцу концентрации P1NP в группе лечения возвращались к значениям, зарегистрированным в группе плацебо. К 12 месяцу концентрации уменьшались и достигали исходного уровня или становились приблизительно на 15 % ниже тех изменений, которые были отмечены на фоне введения плацебо.

Терапия ромосозумабом способствовала уменьшению концентрации маркера резорбции костной ткани, С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТХ); максимальное уменьшение концентраций приблизительно до 55 % относительно исходного уровня в сравнении с плацебо было отмечено через 2 недели после начала лечения. К 12 месяцу концентрации СТХ были ниже таковых в группе плацебо и стали приблизительно на 25 % ниже тех изменений, которые были отмечены на фоне введения плацебо.

После прекращения лечения ромосозумабом концентрации P1NP вернулись к исходным значениям в течение 12 месяцев; концентрации СТХ увеличились выше исходных значений в течение 3 месяцев и вернулись к исходным значениям к 12 месяцу.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе

Исследование 1 (NCT01575834)

Влияние на переломы

Терапия ромосозумабом способствовала значимому уменьшению частоты вновь возникших вертебральных переломов через 12 месяцев в сравнении с плацебо. Кроме того, у женщин, получавших в течение первого года ромосозумаб и впоследствии переведённых на деносумаб, значимое уменьшение риска сохранялось на протяжении второго года, в отличие от тех, которые до терапии деносумабом получали плацебо. Терапия препаратом ИВЕНИТИ^® способствовала значимому уменьшению частоты возникновения клинических переломов (комбинированная конечная точка для проявляющихся симптомами вертебральных переломов и невертебральных переломов) через 12 месяцев лечения. Тем не менее, 88 % этих клинических переломов составляли невертебральные переломы, и частота невертебральных переломов через 12 месяцев и 24 месяца лечения в группах, получавших ромосозумаб или плацебо, статистически значимо не различалась.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ)

Терапия ромосозумабом способствовала значимому увеличению показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и шейки бедренной кости, по сравнению с плацебо через 12 месяцев лечения. Различия в показателях МПКТ между терапевтическими группами составили 12,7 % в поясничном отделе позвоночника, 5,8 % в бедренной кости и 5,2 % в шейке бедренной кости.

После перехода с терапии ромосозумабом на лечение деносумабом через 12 месяцев МПКТ продолжала возрастать до 24 месяца. У пациенток, которые стали получать деносумаб после завершения курса плацебо, на фоне лечения деносумабом МПКТ также увеличилась. Различия в показателях МПКТ, зарегистрированные между группами, получавшими ромосозумаб или плацебо, через 12 месяцев лечения, в целом сохранялись и через 24 месяца, при сравнении данных пациенток, начавших терапию деносумабом после приёма ромосозумаба, и пациенток, которым деносумаб назначили вместо плацебо. Не выявлены различия во влиянии на МПКТ поясничного отдела позвоночника или бедренной кости между подгруппами пациенток, выделенными на основании исходного возраста, исходных значений МПКТ или географического региона.

После прекращения терапии ромосозумабом и при отсутствии лечения препаратами, препятствующими резорбции костной ткани, показатели МПКТ возвращаются к значениям, приближающимся к исходным, в течение 12 месяцев (см. раздел «Особые указания»).

Гистологическое строение и гистоморфометрия кости

При качественной гистологической оценке биоптатов, полученных от женщин из группы ромосозумаба, было установлено, что архитектоника и качество кости оставались нормальными во все временные точки. Признаков накопления остеоидной ткани, нарушения минерализации или фиброза костного мозга обнаружено не было.

Через 2 месяца лечения у женщин, получавших ромосозумаб, наблюдалось увеличение гистоморфометрических индексов, отражающих образование костной ткани на поверхности губчатого вещества и эндоста. Такое влияние на образование костной ткани сопровождалось уменьшением индексов, отражающих резорбцию костной ткани. Через 12 месяцев лечения в группе ромосозумаба наблюдалось уменьшение индексов, отражающих образование и резорбцию костной ткани, в то время, как объем костей, а также толщина губчатого и компактного вещества увеличивались.

Исследование 2 (МСТ01631214)

Пациентки были рандомизированы (1:1) на получение подкожных инъекций ромосозумаба 1 раз в месяц или алендроновой кислоты в дозе 70 мг перорально 1 раз в неделю в течение 12 месяцев. В дополнение пациентки получали кальций в дозе 500–1000 мг и витамин D в дозе 600–800 международных единиц ежедневно. По окончании 12-месячного периода лечения пациентки обеих групп вступили в период открытого лечения алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю, однако сохранялось маскирование в отношении первичного распределения по группам лечения.

Влияние на переломы

Терапия ромосозумабом способствовала значимому уменьшению частоты вновь возникших вертебральных переломов через 24 месяца.

Терапия ромосозумабом способствовала значимому уменьшению риска клинических переломов в течение всего периода проведения первичного анализа. Это было исследование, управляемое исходами, и продолжительность периода отдалённого наблюдения у всех пациенток была различной. Медианная продолжительность последующего наблюдения для периода проведения первичного анализа составила 33 месяца. В течение периода проведения первичного анализа на долю пациентов с невертебральными переломами приходилось 83 % пациенток с клиническими переломами. В группе пациентов, получавших алендроновую кислоту после курса терапии препаратом ИВЕНИТИ^®, также наблюдалось значимое уменьшение риска невертебральных переломов в течение всего периода проведения первичного анализа (медианная продолжительность отдалённого наблюдения до 33 месяцев), в сравнении с группой, получавшей только алендроновую кислоту.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ)

Терапия ромосозумабом способствовала значимому увеличению показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и шейки бедренной кости, по сравнению с приёмом алендроновой кислоты, через 12 месяцев лечения. Различия в показателях МПКТ между терапевтическими группами составили 8,7 % в поясничном отделе позвоночника, 3,3 % в бедренной кости и 3,2 % в шейке бедренной кости.

В группе, получавшей двенадцатимесячный курс терапии ромосозумабом и последующий 12-месячный курс терапии алендроновой кислотой, отмечено статистически значимое увеличение показателей МПКТ по сравнению с группой, получавшей только алендроновую кислоту. Увеличение показателей МПКТ на фоне терапии препаратом ИВЕНИТИ^® по сравнению с приёмом алендроновой кислоты, зарегистрированное через 12 месяцев лечения, сохранялось и через 24 месяца. Различия в показателях МПКТ между терапевтическими группами через 24 месяца составили 8,1 % в поясничном отделе позвоночника, 3,8 % в бедренной кости и 3,8 % в шейке бедренной кости.

Не выявлены различия во влиянии на МПКТ поясничного отдела позвоночника или бедренной кости между подгруппами пациенток, выделенными на основании исходного возраста, исходных значений МПКТ или географического региона.

Максимальная концентрация ромосозумаба в плазме крови (C_max) после однократного введения препарата здоровым добровольцам в дозе 210 мг составила в среднем (стандартное отклонение [СО]) 22,2 (5,8) мкг/мл, а среднее значение (CO) AUC было равно 389 (127) мкг × день/мл. При ежемесячном введении препарата женщинам в постменопаузе в дозе 210 мг концентрация достигает постоянной величины к 3 месяцу. Минимальные концентрации ромосозумаба в плазме крови через 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения находились в пределах от 8 до 13 мкг/мл.

Ромосозумаб проявлял нелинейную фармакокинетику, при этом показатели экспозиции увеличивались в пропорционально большей степени, чем доза (например, увеличение AUC_inf в 550 раз при увеличении дозы препарата для подкожного введения в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг в 100 раз [в 0,03–3,3 раза по сравнению с утверждённой рекомендуемой дозой для женщин с массой тела 70 кг]).

Всасывание

Медианное время до достижения максимальной концентрации ромосозумаба (T_max) составляет 5 суток (диапазон: 2–7 суток).

Распределение

Расчётный объём распределения в равновесном состоянии равен 3,92 л.

Выведение

Ромосозумаб проявлял нелинейную фармакокинетику, при этом при увеличении дозы клиренс ромосозумаба уменьшался. Расчётный общий системный клиренс (CL/F) ромосозумаба составил в среднем 0,38 мл/ч/кг после однократного подкожного введения препарата в дозе 3 мг/кг (утверждённой рекомендуемой дозы для женщин с массой тела 70 кг). Средний эффективный период T_½ после введения 3 доз по 3 мг/кг 1 раз в 4 недели (утверждённой рекомендуемой дозы для женщин с массой тела 70 кг) составил 12,8 суток.

Метаболизм

Путь метаболизма ромосозумаба не описан. Поскольку ромосозумаб является человеческим моноклональным IgG2 антителом, предполагают, что он распадается на небольшие пептиды и аминокислоты в процессе катаболизма, аналогичного таковому для эндогенных IgG.

Образование антител к ромосозумабу, влияющих на его фармакокинетику

Образование антител к ромосозумабу сопровождалось уменьшением концентраций ромосозумаба в плазме крови. Выработка антител к ромосозумабу приводила к уменьшению средних концентраций ромосозумаба в плазме крови на 22 %. Выработка нейтрализующих антител к ромосозумабу приводила к уменьшению средних концентраций ромосозумаба в плазме крови до 63 % (см. раздел «Побочное действие»).

Фармакокинетика ромосозумаба у особых групп пациенток

Возраст (20–89 лет), пол, расовая принадлежность, стадия заболевания (снижение плотности костной ткани или остеопороз), предшествующая экспозиция алендроновой кислоты или почечная недостаточность, в том числе терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ТХПН), требующая проведения диализа, не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ромосозумаба. Влияние ТХПН, не требующей проведения диализа, на фармакокинетику ромосозумаба неизвестно.

Масса тела

Экспозиция ромосозумаба уменьшается по мере увеличения массы тела.

Лечение постменопаузного остеопороза у женщин с высоким риском развития переломов.

Ромосозумаб показан для терапии остеопороза у взрослых женщин в постменопаузе, составляющих группу повышенного риска переломов на основании наличия в анамнезе остеопоротических переломов или множественных факторов риска переломов, а также в случае низкой эффективности или непереносимости терапии другими лекарственными препаратами для лечения остеопороза.

• Повышенная чувствительность к ромосозумабу;
• гипокальциемия;
• наличие инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе.
• возраст до 18 лет.
• период беременности и грудного вскармливания.

У пациенток с наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; почечной недостаточностью тяжёлой степени; анемией и коагулопатией; получающих терапию глюкокортикостероидами, препаратами сопутствующей терапии остеонекроза челюсти, ингибиторами ангиогенеза, химиотерапию или лучевую терапию.

Применение при беременности

Применение ромосозумаба не показано у беременных и женщин репродуктивного возраста. Данные о применении ромосозумаба у беременных отсутствуют. В одном доклиническом исследовании на животных с низкой частотой наблюдались пороки развития скелета у плодов крыс (включая синдактилию и полидактилию). Риск пороков развития пальцев у плода человека низкий вследствие времени формирования пальцев: в Ⅰ триместре беременности плацентарный перенос иммуноглобулинов ограничен.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ромосозумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ромосозумаб в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение ромосозумаба в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано.

Фертильность

Ухудшение фертильности не доказано.

Терапия ромосозумабом должна начинаться и контролироваться врачом-специалистом, имеющим опыт лечения остеопороза.

Рекомендуемая доза ромосозумаба составляет 210 мг (вводится в виде двух подкожных инъекций по 105 мг) в брюшную стенку, бедро или плечо 1 раз в месяц. Продолжительность лечения ромосозумаба составляет 12 месяцев.

Во время терапии препаратом пациентки должны получать пищевые добавки с адекватным содержанием кальция и витамина D

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит (13,6 %) и артралгия (12,4 %). Реакции гиперчувствительности наблюдались у 6,7 % пациентов, получавших ромосозумаб. Гипокальциемия отмечалась редко (у 0,4 % пациентов, получавших ромосозумаб). В рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов, получавших ромосозумаб, отмечалось повышение частоты развития серьёзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с контрольной группой (см. раздел «Особые указания» и нижеприведённую информацию).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии ромосозумабом, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Внутри каждой частотной группы и системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.

^a См. разделы «Противопоказания» и «Особые указания».

^b Определялось как концентрация кальция в плазме крови с поправкой на содержание альбумина ниже нижней границы нормы. См. разделы «Противопоказания» и «Особые указания».

^c См. раздел «Инфаркт миокарда и инсульт» ниже.

^d Наиболее часто встречавшимися реакциями в месте введения были боль и эритема.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенность

У женщин в постменопаузе, получавших ромосозумаб ежемесячно, частота развития связывающих антител к ромосозумабу составляла 18,6 % (1162 из 6244), а частота развития нейтрализующих антител к ромосозумабу — 0,9 % (58 из 6244). Самое раннее появление антител к ромосозумабу отмечалось через 3 месяца после первого введения препарата. В большинстве случаев развитие антител имело транзиторный характер.

Наличие связывающих антител к ромосозумабу снижало экспозицию ромосозумаба на 25 %. Никакого влияния на эффективность ромосозумаба в присутствии антител к ромосозумабу не наблюдалось. Ограниченные данные по безопасности указывают на то, что частота реакций в месте введения препарата была численно выше у пациенток с нейтрализующими антителами.

Инфаркт миокарда, инсульт и смертность

В исследовании ромосозумаба с активным контролем при лечении тяжёлого остеопороза у женщин в постменопаузе в рамках 12-месячной фазы двойного слепого лечения ромосозумабом инфаркт миокарда развился у 16 женщин (0,8 %) в группе ромосозумаба и у 5 женщин (0,2 %) в группе алендроновой кислоты, при этом инсульт был зарегистрирован у 13 женщин (0,6 %) в группе ромосозумаба и у 7 женщин (0,3 %) в группе алендроновой кислоты. Данные нежелательные реакции отмечались у пациенток, как имевших, так и не имевших инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний была зарегистрирована у 17 женщин (0,8 %) в группе ромосозумаба и у 12 женщин (0,6 %) в группе алендроновой кислоты. Количество женщин с тяжёлыми нежелательными реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ = подтверждённые смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт) составляло 41 (2,0 %) в группе ромосозумаба и 22 (1,1 %) в группе алендроновой кислоты; отношение рисков для группы ромосозумаба по сравнению с группой алендроновой кислоты составило 1,87 (95 % доверительный интервал [1,11— 3,14]). Смерть по любой причине была зарегистрирована у 30 женщин (1,5 %) в группе ромосозумаба и у 22 (1,1 %) женщин в группе алендроновой кислоты.

В плацебо-контролируемом исследовании ромосозумаба при лечении остеопороза у женщин в постменопаузе (включая женщин с тяжёлым и менее тяжёлым остеопорозом) в рамках 12-месячной фазы двойного слепого лечения ромосозумабом не отмечалось различий в частоте подтверждённых МАСЕ: 30 (0,8 %) случаев были зарегистрированы в группе ромосозумаба и 29 (0,8 %) случаев — в группе плацебо. Смерть по любой причине была зарегистрирована у 29 женщин (0,8 %) в группе ромосозумаба и у 24 (0,7 %) женщин в группе плацебо.

В клинических исследованиях случаев передозировки ромосозумаба не регистрировалось. Специфического антидота нет. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентками и проведение симптоматической терапии.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводилось. Фармакокинетических лекарственных взаимодействий с ромосозумабом не ожидается.

Ограничения применения

Анаболический эффект ромосозумаба ослабевает после 12 месяцев терапии. Поэтому следует применять ромосозумаб не более 12 месяцев. При необходимости более длительной терапии следует рассмотреть вопрос о назначении антирезорбтивного средства.

Кардиологические нарушения

В рандомизированном контролируемом исследовании у женщин в постменопаузе наблюдался более высокий уровень серьёзных неблагоприятных кардиологических нарушений у пациентов, получавших ромосозумаб, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт, по сравнению с пациентами, получавшими алендроновую кислоту.

Ромосозумаб не следует назначать пациентам, перенёсшим инфаркт миокарда или инсульт в течение предыдущих 12 месяцев.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк, мультиформную эритему, дерматит, сыпь и крапивницу, наблюдались у пациентов, получавших ромосозумаб.

Гипокальциемия

Гипокальциемия отмечалась у пациентов, получающих ромосозумаб. Необходим мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов гипокальциемии. Пациенты должны получать адекватные дозы кальция и витамина D во время терапии ромосозумабом.

Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации от 15 до 29 мл/мин /1,73 м²), а также пациенты на диализе имеют бо́льший риск развития гипокальциемии.

Остеонекроз нижней челюсти

Остеонекроз нижней челюсти у пациентов, получающих ромосозумаб, который может возникать самопроизвольно, обычно осложняет удаление зубов и/или наличие плохозаживающей локальной инфекции. Осмотр полости рта должен быть выполнен до начала терапии ромосозумабом. Одновременный приём лекарств, вызывающих остеонекроз нижней челюсти (химиотерапия, бисфосфонаты, деносумаб, ингибиторы ангиогенеза и кортикостероиды) могут увеличить риск развития остеонекроза нижней челюсти. Другие факторы риска развития остеонекроза нижней челюсти включают рак, лучевую терапию, плохую гигиену полости рта, ранее существовавшие заболевания зубов или инфекции, анемию и коагулопатию.

Атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедра

У пациентов, получавших ромосозумаб, сообщалось о случаях атипичных переломов бедренной кости. Эти переломы могли происходить на любом участке бедренной кости, причинно-следственная связь с приёмом ромосозумаба не была.

Атипичные переломы бедренной кости чаще всего встречаются на фоне минимальной травмы или без травмы поражённого участка. Они могут быть двусторонними, многие пациенты сообщали о наличии продромальной боли в поражённой области, обычно проявляющейся как тупая, ноющая боль в бедре, за несколько недель или месяцев до полного перелома.

У любого пациента с вновь появившейся или необычной болью в бедре или паху следует подозревать развитие атипичного перелома и провести обследование с целью исключения неполного перелома бедренной кости. Кроме того, у пациента с атипичным переломом бедренной кости следует провести оценку симптомов и признаков перелома в другой нижней конечности. На основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения ромосозумабом.

Терапия ромосозумабом не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  M05BX06

• Фармакологическая группа

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Код МКБ 10

  M80.0 Постменопаузный остеопороз с патологическим переломом

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)