Секукинумаб

Механизм действия

Секукинумаб селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин — ИЛ-17А. Оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирование его взаимодействия с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей и снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. В клинически значимых концентрациях секукинумаб достигает кожи и снижает концентрацию местных воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является снижение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения, являющихся результатом псориатического поражения.

ИЛ-17А является естественным цитокином, который участвует в нормально протекающих реакциях воспаления и иммунного ответа. ИЛ-17А играет ключевую роль в патогенезе развития бляшечного псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита. Повышение концентрации ИЛ-17А, продуцируемого лимфоцитами и врождёнными иммунными клетками, было обнаружено в крови и поражённых участках кожи у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Продукция ИЛ-17А является высокой в поражённой коже по сравнению с неповреждённой кожей у пациентов с бляшечным псориазом. В синовиальной жидкости у пациентов с псориатическим артритом и в субхондральном костном мозге фасеточных суставов у пациентов с анкилозирующим спондилитом обнаруживается высокая концентрация клеток, продуцирующих ИЛ-17А.

ИЛ-17А также способствует развитию воспаления тканей, инфильтрации нейтрофилами, деструкции костей и тканей, а также ремоделированию тканей, включая ангиогенез и фиброз.

Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом ИЛ-17А) повышается вследствие снижения клиренса связанного с секукинумабом ИЛ-17А в течение 2–7 дней у пациентов, получающих секукинумаб, указывая на то, что секукинумаб селективно захватывает свободный ИЛ-17А, играющий ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.

В исследовании с секукинумабом инфильтрация эпидермальными нейтрофилами и различными нейтрофилсвязанными маркерами, которые повышены в повреждённой коже у пациентов с бляшечным псориазом, были значительно снижены после 1–2 недель лечения.

На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1–2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркёром воспаления.

Абсорбция

После однократного подкожного введения в дозе 150 или 300 мг при бляшечном псориазе максимальная плазменная концентрация (C_max) секукинумаба составляла соответственно (13,7 ± 4,8) или (27,3 ± 9,5) мкг/мл в интервале между 5-м и 6-м днём после введения.

После первоначального еженедельного введения во время первого месяца TC_max было между 31-м и 34-м днём.

C_max в равновесном состоянии после подкожного введения 150 или 300 мг составила 27,6 и 55,2 мкг/мл соответственно. Равновесное состояние достигается после 20 недель при ежемесячном режиме введения.

По сравнению с экспозицией после однократной дозы, отмечено двукратное повышение C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии. Секукинумаб абсорбируется со средним показателем абсолютной биодоступности 73 %.

Распределение

Средний объём распределения (V_d) в терминальной фазе (V_z) после однократного внутривенного введения варьировал между 7,1 и 8,6 л у пациентов с бляшечным псориазом, вероятно, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.

Концентрация секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировала от 28 до 39 % от таковой в сыворотке крови на 1–2-й неделе после однократного подкожного введения в дозе 300 мг.

Элиминация

Средний системный клиренс у пациентов с бляшечным псориазом составил 0,19 л/сут. Клиренс был дозо- и времязависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG₁ моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.

Средний период полувыведения (T_½) у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. T_½ у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в отдельных исследованиях с внутривенным введением доз, варьировавших от 0,3 мг/кг однократно до 10 мг/кг трёхкратно, и с подкожным введением введением доз, варьировавших от 25 мг однократно до 300 мг многократно. При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.

Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим артритом и бляшечным псориазом одинаковы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (старше 65 лет)

Основываясь на популяционном анализе фармакокинетических параметров, клиренс у пациентов старше 65 лет и пациентов младшего возраста был сходным.

Нарушение функции печени или почек

Доступные данные по фармакокинетике у пациентов с нарушениями функции печени или почек отсутствуют.

Псориаз среднетяжёлой и тяжёлой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия; активный псориатический артрит в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными лекарственными средствами; активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Повышенная чувствительность к секукинумабу; клинически значимые инфекции в стадии обострения (например, активный туберкулёз); возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; беременность и период грудного вскармливания.

Хронические инфекции или анамнестические указания на них из-за повышенного риска развития инфекции; активная стадия болезни Крона.

Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами, введение живых вакцин не должно проводиться.

Применение при беременности

Исследования у лабораторных животных не показали прямое или косвенное негативное влияние на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Так как отсутствуют адекватные данные применения секукинумаба у беременных женщин, его применение у данной категории пациентов не рекомендовано.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли секукинумаб в грудное молоко у человека. Поскольку Ig экскретируются с грудным молоком человека, не рекомендуется применять секукинумаб в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данных о влиянии секукинумаба на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями на фоне применения секукинумаба были инфекции верхних дыхательных путей (чаще всего назофарингит, ринит). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Нежелательные явления перечислены ниже в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные явления распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1 /10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — назофарингит, инфекция верхних отделов дыхательных путей; часто — ринит, фарингит, герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта; нечасто — синусит, тонзиллит, кандидозная инфекция полости рта, грибковое поражение кожи, воспаление наружного уха.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — нейтропения.

Со стороны органа зрения

Нечасто — конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — крапивница; редко — анафилактические реакции.

Иммуногенность

По данным клинических исследований, в <1 % случаев наблюдалось образование антител к секукинумабу, что не отразилось на эффективности терапии и фармакокинетических параметрах.

В ходе клинических исследований секукинумаба сообщений о случаях передозировки не было.

В ходе клинических исследований дозы до 30 мг/кг (то есть приблизительно 2 000–3 000 мг) вводились внутривенно без развития дозолимитирующей токсичности.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов нежелательных явлений. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическое лечение.

Секукинумаб нельзя назначать вместе с живыми вакцинами. Данных о взаимодействии секукинумаба с другими лекарственными препаратами у человека нет. Нет прямых данных, свидетельствующих об участии ИЛ-17А в экспрессии изоферментов CYP450. Повышенная концентрация цитокинов в условиях хронического воспалительного процесса подавляет образование некоторых изоферментов системы цитохрома. Таким образом, противовоспалительная терапия, в том числе секукинумабом — ингибитором ИЛ-17А, может привести к нормализации активности изоферментов системы цитохрома, сопровождающейся уменьшением экспозиции одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов. Таким образом, не может быть исключено клинически значимое влияние на лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, являющиеся субстратами изоферментов системы цитохрома, доза которых подбирается индивидуально (например, варфарин). Следует рассмотреть возможность проведения терапевтического контроля при начале терапии секукинумабом у пациентов, получающих лечение вышеуказанными препаратами.

При назначении секукинумаба одновременно с метотрексатом и/или глюкокортикостероидами у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Секукинумаб нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Инфекции

Секукинумаб может повышать риск развития инфекций. В клинических исследованиях у пациентов, получавших секукинумаб, наблюдались случаи развития инфекций, большинство которых были лёгкой или средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении секукинумаба у пациентов с хроническими инфекциями или наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. В случае развития тяжёлой инфекции пациент должен находиться под наблюдением, секукинумаб не должен вводиться до разрешения инфекции.

В клинических исследованиях не сообщалось о повышенной восприимчивости к туберкулёзу, тем не менее секукинумаб не следует назначать пациентам с активной формой туберкулёза. До начала лечения должно быть принято решение о проведении противотуберкулёзной терапии у пациентов с латентными формами туберкулёза.

Болезнь Крона

Следует соблюдать осторожность при назначении секукинумаба пациентам с обострением болезни Крона, поскольку в клинических исследованиях наблюдалось усугубление течения болезни Крона, в некоторых случаях тяжёлое. Пациенты с обострением болезни Крона на фоне лечения секукинумабом должны тщательно наблюдаться.

Реакции гиперчувствительности

При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций необходимо немедленно прекратить применение секукинумаба и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Вакцинация

Вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться на фоне лечения секукинумабом.

Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами. После вакцинации инактивированной менингококковой и гриппозной вакциной у пациентов, получавших секукинумаб, отмечался адекватный иммунный ответ в виде как минимум четырёхкратного повышения титра антител к менингококковой и гриппозной вакцине. Эти данные свидетельствуют о том, что секукинумаб не подавляет развитие иммунного ответа на введение менингококковой и гриппозной вакцины.

Фертильность

Женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции во время лечения секукинумабом и как минимум в течение 20 недель после прекращения терапии.

Отсутствуют данные о влиянии секукинумаба на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами.

• АТХ

  L04AC10

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  L40 Псориаз

  L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)

  M07.3 Другие псориатические артропатии

  M45 Анкилозирующий спондилит

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)