Серелаксин

Серелаксин представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFPI, сопряжённым с G-белком. Связавшись с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецептора эндотелина типа B и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути опосредуют релаксацию сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведёт к увеличению общей податливости сосудистого русла и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротективное действие серелаксина, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса.

Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин во время беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в I триместре беременности, достигающее 6 нг/мл, обусловливает снижение общего периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу.

Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина около 18 нг/мл в сыворотке крови улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности. У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности снижение давления заклинивания лёгочной артерии, общего периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного индекса), а также к улучшению показателей функции почек (снижение концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты).

В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью, госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, сАД выше 125 мм рт.ст. и нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации 30–75 мл/мин/1,73 м²), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в том числе отёк лёгких, хрипы в лёгких, набухание и патологическая пульсация шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации.

Снижение выраженности признаков и симптомов острой сердечной недостаточности сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения острой сердечной недостаточности. Суммарная доза диуретиков для внутривенного введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность внутривенной терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции лёгких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

В ходе исследования было достоверно показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37 %, причём разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Абсорбция

Равновесные концентрации (C_ss) в сыворотке крови достигались через 4–6 часов после начала внутривенной инфузии. У здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде внутривенной инфузии, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми.

Распределение

У здоровых добровольцев объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенной инфузии серелаксина составлял 0,267–0,339 л/кг, а у пациентов с ОСИ — 0,593 л/кг.

Метаболизм

Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путём, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Выведение

Серелаксин быстро выводится, основным путём его выведения, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Период полувыведения (T_½) по окончании внутривенного введения составляет от 7,0 до 15,9 часа. Поданным клинических исследований клиренс серелаксииа для сыворотки крови составляет от 82,0 до 229 мл/кг/ч. AUC и C_ss серелаксииа увеличивались пропорционально дозе. Значения общего клиренса и V_ss в диапазоне доз 10–960 мкг/кг/сут оставались постоянными.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст

Возраст пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику серелаксииа.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксииа изучали у пациентов с лёгкими, средней степени и тяжёлыми нарушениями функции печени, оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов) в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени па фармакокинетику серелаксина не влияли.

Нарушение функции почек

Клиренс серелаксина изучали у пациентов с острой сердечной недостаточностью н нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (рСКФ >30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов без сердечной недостаточности с тяжёлым нарушением функции ночек (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) или терминальной хронической почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа.

Нарушения функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести не оказывали клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или терминальной хронической почечной недостаточностью отмечалось снижение клиренса серелаксина, однако данное снижение не было клинически значимым. Не требуется коррекции дозы серелаксина у пациентов с нарушением функции ночек.

Пол

Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Этническая принадлежность

Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

Ожирение

По данным популяционного анализа фармакокинетики не выявлено зависимости клиренса серелаксина от индекса массы тела.

Острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в том числе петлевыми диуретиками.

Шок различной этиологии, повышенная чувствительность к серелаксину, выраженная обструкция выносящего тракта левого желудочка (в том числе аортальный стеноз тяжёлой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия). Серелаксин не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Следует соблюдать осторожность при применении серелаксина одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами. Применение серелаксина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²) возможно лишь в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого значительно повышается в системном кровотоке во время беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в I триместре и остаётся повышенной во II и III триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания.

В связи с отсутствием клинических данных по применению у беременных женщин с острой сердечной недостаточностью, а также у женщин в период грудного вскармливания серелаксин может применяться во время беременности и в период грудного вскармливания, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Фертильность

Данных о влиянии серелаксина на фертильность нет.

Только для применения в стационаре.

Вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 48 часов.

Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг/сут. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клинической ситуации.

Перед введением сералаксина следует стабилизировать систолическое артериальное давление на уровне более 125 мм рт.ст.

При применении серелаксина наиболее частым нежелательным явлением было снижение артериального давления (3,3 %).

Преимущественно отмечались нежелательные явления лёгкой и средней степени тяжести. У незначительного числа пациентов, получавших серелаксин (5,4 %), внутривенная инфузия была прекращена вследствие развития нежелательных явлений.

Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении серелаксина в ходе клинических исследований. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — выраженное снижение артериального давления.

Изменения лабораторных показателей

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей (содержание электролитов в сыворотке крови, биохимические показатели, нарушения функции печени, концентрация глюкозы в плазме крови), связанных с применением серелаксина. У 7 % пациентов в группе применения серелаксина и 6 % пациентов в группе плацебо развивалась гипокалиемия, однако различий в содержании калия в сыворотке крови выявлено не было.

При применении серелаксина в клинических исследованиях снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита более чем на 20 % через 2 недели после начала лечения отмечалось в группе применения серелаксина у 1,5; 1,1 и 1,6 % пациентов соответственно, а в группе плацебо — у 0,6; 0,6 и 0,6 % пациентов соответственно.

Эпизоды снижения сАД, требующие коррекции дозы

При применении серелаксина в клинических исследованиях эпизоды подтверждённого снижения сАД (более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения или до уровня ниже 100 мм рт.ст.) отмечались у 29,4 % пациентов, получавших лечение серелаксином по сравнению с 18,1 % пациентов, получавших плацебо. Большинство подобных эпизодов отмечались между 13 и 17 часами после начала инфузии. В 84,4 % случаев эти нежелательные явления разрешались либо после коррекции скорости инфузии, либо после отмены препарата. Лишь 12 % подобных нежелательных явлений, отмеченных в группе применения серелаксина, требовали дополнительного лечения: в большинстве случаев применялась инфузионная терапия, а в некоторых случаях требовалось применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения.

О случаях передозировки не сообщалось.

Наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение сАД.

Лечение

При необходимости показана поддерживающая и симптоматическая терапия (инфузионная терапия, а в некоторых случаях возможно применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения).

Специальных исследований, посвящённых взаимодействию серелаксина с другими лекарственными препаратами, не проводилось.

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с другими препаратами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. К числу таких препаратов относятся дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина 2 рецепторов антагонисты, β-адреноблокаторы, диуретические калийсберегающие средства (антагонисты альдостерона), блокаторы «медленных» кальциевых каналов, вазодилатирующие средства, кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры).

Отдельных исследований, оценивающих влияния серелаксина на фармакокинетику других лекарственных препаратов, не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома P450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственные взаимодействия представляется низкой.

Ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе и/или ёмкости и вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Эпизоды снижения артериального давления

В связи с риском выраженного снижения артериального давления во время введения серелаксина следует регулярно контролировать артериальное давление.

В клинических исследованиях на фоне внутривенного введения серелаксина отмечались случаи снижения артериального давления, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения артериального давления (см. раздел «Побочные действия»). В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями.

Если сАД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остаётся на уровне выше 100 мм рт.ст., следует уменьшить скорость внутривенной инфузии серелаксина на 50 %.

Следует прекратить лечение серелаксином, если сАД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст.

В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении серелаксина одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами.

Другие сопутствующие тяжёлые заболевания сердца или недавно перенесённые цереброваскулярные заболевания

Вследствие потенциального риска развития тяжёлых гемодинамических нарушений применение серелаксина у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями сердца (например, поражения митрального клапана тяжёлой степени) или недавно перенесёнными цереброваскулярными заболеваниями, такими как инсульт, не рекомендуется и возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Повторное внутривенное введение

Повторное внутривенное введение серелаксина пациентам с острой сердечной недостаточностью не изучалось.

Иммуногенность

Антитела к серелаксину были выявлены лишь у одного пациента с острой сердечной недостаточностью, получавшего серелаксин в виде непрерывной внутривенной инфузии длительностью до 48 часов; антитела не обладали нейтрализующей активностью.

В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной подкожной инфузии в течение по крайней мере 2 недель, антитела к серелаксину были выявлены у 43 % пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину C_ss серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1,8–3,7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro, антитела не обладали нейтрализующей активностью.

Отсутствуют данные о влиянии серелаксина на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами.

• АТХ

  C01DX21

• Фармакологическая группа

  Вазодилататоры

• Коды МКБ 10

  I50 Сердечная недостаточность

  I50.1 Левожелудочковая недостаточность