Тенофовир дизопроксил фумарат

Тенофовир дизопроксил фумарат — фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный T_½ 10 ч в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 ч в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита B (ВГВ) путём конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в неё. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Тенофовира дизопроксила фумарат — растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент — тенофовира дифосфат.

После приёма внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Приём многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводил к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира С_mах, AUC и C_min 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг × ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. C_max тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 ч после приёма натощак и в пределах 2 ч при его приёме с пищей. При приёме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25 %. Приём тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а С_mах — приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приёма богатой жирами пищи, медианное значение С_mах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако приём тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

После приёма тенофовира дизопроксила фумарата внутрь тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Тенофовир выводится главным образом почками, как путём фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приёма внутрь терминальный T_½ тенофовира составляет от 12 до 18 ч.

Было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортёров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP4).

• Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами;
• лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии;
• лечение хронического гепатита B у взрослых с компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови АЛТ и гистологически подтверждённым активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
• лечение хронического гепатита B у взрослых с доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
• лечение хронического гепатита B у взрослых с декомпенсированным заболеванием печени;
• лечение хронического гепатита B у детей в возрасте от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтверждённым активным воспалительным процессом и/или фиброзом.

• Гиперчувствительность;
• почечная недостаточность тяжёлой степени (КК<30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной категории пациентов);
• одновременный приём с другими препаратами, содержащими тенофовир;
• одновременный приём с адефовиром;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены);
• дети и подростки в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).

• Сахарный диабет;
• нарушение функции почек;
• указание на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты;
• пациентам пожилого возраста (старше 65 лет);
• при одновременном применении других лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир);
• при одновременном применении такролимуса, НПВП;
• при одновременном применении ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных ритонавиром или кобицистатом.

Применение при беременности

Данные, полученные у беременных на выборке среднего объёма (от 300 до 1 000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорождённого, которые были бы связаны с приёмом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорождённых/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи заболевания ребёнку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.

Внутрь, 1 раз в сутки.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения рассматривается индивидуально.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гипофосфатемия; нечасто — гипокалиемия; редко — лактацидоз.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие, метеоризм, повышение активности печёночных трансаминаз; нечасто — панкреатит; редко — жировая дистрофия печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — рабдомиолиз, мышечная слабость; редко — остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях), миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение концентрации креатинина; редко — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе- острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Аллергические реакции: редко — ангионевротический отёк.

Прочие: очень часто — астения; часто — усталость.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Тенофовир не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.

Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путём транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно. Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.

При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарат с комбинациями дарунавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о несчастных, иногда летальных, случаях панкреатита и лактацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Одновременное применение не рекомендуется.

Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует провести анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита B.

ВИЧ-1

Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключён полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.

Влияние на функцию почек

Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном содержании креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике.

Контроль функции почек

Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2–4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3–6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии в высокой дозе или несколькими НПВП у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Следует контролировать функцию почек при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек. У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный приём тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортёров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира почками. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек.

Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин).

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. Поэтому тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск. Применение тенофовира пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, противопоказано.

При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Отдалённые последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.

Тенофовир может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовиром на костную ткань в отдалённой перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно. При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.

Данные относительно безопасности и эффективности приёма тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом B, с некомпенсированным циррозом печени и степенью >9 по классификации Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьёзных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.

Спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита B, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжёлых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени. У пациентов с некомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьёзно, иногда с летальным исходом.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита B

В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром.

В период лечения следует учитывать риск развития лактацидоза. За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приёма тенофовира был меньше, чем при приёме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжёлой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приёме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• Фармакологическая группа

  Противовирусные препараты

• Коды МКБ 10

  B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

  B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая