Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат

Механизм действия

Препарат представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия, глюкокортикостероида с выраженным противовоспалительным действием и ингаляционного β₂-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После пероральной ингаляции препарат оказывает местное воздействие на дыхательные пути, вызывая противовоспалительный эффект и бронходилатацию за счёт различных механизмов действия.

Вилантерол

Вилантерол относится к классу селективных β₂-адреномиметиков длительного действия.

Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат. Повышение уровня циклического аденозинмонофосфата приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиния бромид

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемым антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путём конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М3, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в лёгкие.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат является синтетическим трёхфтористым глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких, не известен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокииы и химокины, участвующие в процессе воспаления).

Между глюкокортикостероидами и β₂-адреномиметиками длительного действия происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген β₂-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. β₂-адреномиметики длительного действия связываются с глюкокортикостероидным рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию глюкокортикостероидов и β₂-адреномиметиков длительного действия, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких в терапевтических дозах.

Фармакокинетика флутиказона фуроата (в диапазоне от 200 до 800 мкг), умеклидиния бромида (от 62,5 до 500 мкг) и вилантерола (от 25 до 100 мкг) — линейны. Фармакокинетика комбинации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат сравнима с фармакокинетикой флутиказона фуроата, умеклидиния и вилантерола при введении в виде двухкомпонентных комбинаций Вилантерол + Умеклидиния бромид или Вилантерол + Флутиказона фуроат. Кроме того, системные концентрации флутиказона фуроата, умеклидиния и вилантерола при введении комбинации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат пациентам с ХОБЛ находились в пределах значений, наблюдаемых при использовании двухкомпонентных комбинаций Вилантерол + Умеклидиния бромид и Вилантерол + Флутиказона фуроат, а также после введения флутиказона фуроата, умеклидиния и вилантерола в виде монотерапии.

Всасывание

Вилантерол

Максимальная плазменная концентрация (C_max) после ингаляционного введения составляет 5–15 минут. В основном абсорбируется в лёгких с минимальными показателями перорального всасывания. После повторного приёма ингаляционного вилантерола устойчивое состояние достигается в течение 14 сут с коэффициентом накопления 1,7.

Умеклидиния бромид

C_max умеклидиния бромида после ингаляционного введения — 5-15 минут. В основном абсорбируется в лёгких с минимальными показателями перорального всасывания. После повторного ингаляционного введения умеклидиния устойчивое состояние достигается в течение 14 сут с коэффициентом накопления 1,8.

Флутиказона фуроат

C_max флутиказона фуроата после ингаляционного введения —0,5–1 часа. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении — 15,2 %, в первую очередь за счёт абсорбции вдыхаемой части дозы, доставленной в лёгкие. Пероральная биодоступность дозы в ротовой полости низкая (около 1,3 %). После повторного приёма ингаляционного флутиказона фуроата устойчивое состояние достигается в течение 6 сут с коэффициентом накопления 2,6.

Распределение

Вилантерол

Средний объём распределения (V_d) — 165 л. Связь с белками плазмы — 94 %.

Умеклидиния бромид

Средний V_d — 86 л. Связь с белками плазмы — 89 %.

Флутиказона фуроат

Средний V_d — 661 л. Связь с белками плазмы — >99 %.

Биотрансформация

Вилантерол

Метаболизируется в основном с помощью CYP3A4 и является субстратом для транспортёра P-gp. Вилантерол метаболизируется до ряда метаболитов со значительно сниженной β₁- и β₂-адреномиметической активностью.

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид в основном метаболизируется ферментом цитохромом P450 2D6 (CYP2D6) и является субстратом для транспортёра P-гликопротеина (P-gp). Основными путями метаболизма умеклидиния являются окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование), затем конъюгация (например, глюкуронизация), в результате чего образуется ряд метаболитов со сниженной фармакологической активностью или фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат метаболизируется с помощью CYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью.

Элиминация

Вилантерол

Период полувыведения (T_½) — 11 ч. 70 % вилантерола выводится с мочой, 30 % — с фекалиями.

Умеклидиния бромид

T_½ — 11 ч. После внутривенного введения на 58 % выводится с фекалиями, на 22 % — с мочой. После перорального введения 92 % выводится с фекалиями, <1 % с мочой.

Флутиказона фуроат

T_½ после повторного ингаляционного введения — в среднем 24 ч. В основном выводится с калом.

Лечение хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и/или эмфизему.

• Гиперчувствительность к компонентам препарата;
• тяжёлые аллергические реакции на белок молока (в том числе в анамнезе).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении комбинации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат у беременных женщин не проведено.

В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола.

Возможно применение комбинации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат при беременности по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Данные об экскреции Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорождённого или ребёнка не может быть исключён.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребёнка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные по влиянию препарата на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия комбинации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат на фертильность не обнаружено.

Ингаляционно 1 раз в сутки.

Для снижения риска развития кандидоза ротоглотки после ингаляции необходимо прополоскать рот водой, не проглатывая.

Наиболее распространённые нежелательные реакции включают: головную боль, дизгевзию, боли в спине, кашель, боли в ротовой полости, диарею.

Ингибиторы цитохрома P450 3А4

Флуоказона фуроат и вилантерол являются субстратами CYP3A4. Одновременный приём с сильными ингибиторами CYP3A4 увеличивает экспозицию флутиказона фуроата и вилантерола. Следует соблюдать осторожность при совместном приёме комбинации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат с кетоконазолом и другими сильными ингибиторами CYP3A4, например, ритонавир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол.

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты

Вилантерол, как и другие β₂-адреномиметики, следует назначать с особой осторожностью пациентам, которые принимают ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты или препараты, пролонгирующие интервал QTc, а также в течение 2 недель после прекращения приёма данных лекарственных средств.

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы не только блокируют терапевтический эффект β-адреномиметиков, в том числе вилантерола, но также могут вызывать тяжёлый бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ. Поэтому у пациентов с ХОБЛ не следует применять β-блокаторы. Однако при определённых обстоятельствах можно рассматривать использование кардиоселективных β-блокаторов, которые следует назначать с осторожностью.

Диуретики

Бета-адреномиметики могут резко ухудшать электрокардиографические показатели и/или вызывать гипокалиемию при совместном приёме с калийнесберегающими диуретиками, такими как петлевые или тиазидные диуретики. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном назначении β-адреномиметиков с калийнесберегающими диуретиками.

Антихолинергетики

рекомендуется избегать одновременного приёма комбинации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат с другими антихолинергическими препаратами, так как это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.

Бронхиальная астма

Безопасность и эффективность комбитнации Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат у пациентов с бронхиальной астмой не установлены. Препарат не показан для лечения бронхиальной астмы.

Обострение ХОБЛ

Комбинация Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат показана для поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять препарат для купирования острых симптомов, то есть в качестве неотложной терапии для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо применять ингаляционный бронходилататор короткого действия.

Местные эффекты ингаляционных кортикостероидов

Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат содержит ГКС флутиказона фуроат. Местные инфекции ротовой полости и глотки, вызываемые Candida albicans, отмечались у пациентов, получавших ингаляционные лекарственные препараты, содержащие флутиказона фуроат. При развитии кандидоза ротоглотки пациентам показана местная или системная противогрибковая терапия, приём препарата Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат при этом прерывать не рекомендуется.

Пневмония

Необходимо сохранять бдительность в отношении возможного развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки пневмонии и обострений ХОБЛ часто совпадают. После ингаляционного введения глюкокортикостероидов отмечались инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию.

Системные эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов

При применении ингаляционных ГКС (особенно при длительном приёме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приёме ГКС. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, катаракта и глаукома.

Сердечно-сосудистые осложнения

Вилантерол, как и другие бета2-адреномиметики, может оказывать клинически значимые эффекты на сердечно-сосудистую системы - увеличение частоты сердечных сокращений, повышение систолического или диастолического артериального давления, появление сердечной аритмии, например наджелудочковой тахикардии и экстрасистол.

Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат, как и другие симпатомиметические амины, следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, особенно с коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма и гипертонией.

Задержка мочеиспускания

Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат содержит антихолинергический препарат умеклидиния бромид, который следует использовать с осторожностью у пациентов с задержкой мочи.

• АТХ

  R03AL08

• Фармакологическая группа

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

  J43 Эмфизема

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)