Адаграсиб

Адаграсиб — противоопухолевый препарат, мощный и селективный ингибитор KRAS G12C.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 6 часов.

Стабильное состояние достигается к 8 дню.

Одновременный приём высококалорийной и жирной пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 942 л.

Связь с белками плазмы — 98 %.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется CYP3A4 после однократного приёма.

Ингибирует собственный метаболизм CYP3A4 после многократного приёма до равновесного состояния, что позволяет CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP2D6 вносить свой вклад в его метаболизм в равновесном состоянии.

Элиминация

Клиренс — 37 л/ч.

Период полувыведения (T_½) — 23 часа.

Выделение: с фекалиями 75 % (14 % в неизменном виде), с мочой (2 % в неизменном виде).

Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C у взрослых пациентов, получивших ≥1 предшествующее системное лечение.

В сочетании с цетуксимабом при местнораспространённом или метастатическом колоректальном раке (КРР) с мутацией KRAS G12C у взрослых, которые ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении адаграсиба у беременных женщин отсутствуют.

Пероральное введение адаграсиба беременным крысам 1 раз в сутки приводит к токсичности для матери (снижению массы тела и потребления пищи, неблагоприятным клиническим признакам, приводящим к агонии и преждевременному прерыванию беременности) и снижению массы тела плода при дозировке 270 мг/кг.

Пероральное введение адаграсиба беременным кроликам 1 раз в сутки в период органогенеза приводит к снижению массы тела плода и увеличению частоты появления на свет неокостеневших стернебральных костей при дозе 30 мг/кг.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции адаграсиба в грудное молоко. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорождённого. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии адаграсибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии адаграсибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения адаграсибом и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

На основании результатов исследований на животных можно сделать вывод, что у самок и самцов репродуктивного возраста может наблюдаться нарушение фертильности.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и  С по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не требуется.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — корректировка дозировки не требуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

600 мг 2 раза в сутки.

>50 %

Все оценки

• Сыпь (84 %)
• Диарея (65–70 %)
• Тошнота (68–69 %)
• Снижение уровня лимфоцитов (63–64 %)
• Усталость (57–59 %)
• Рвота (56–57 %)
• Повышение уровня АСТ (39–52 %)
• Снижение уровня натрия (39–52 %)
• Снижение уровня гемоглобина (48–51 %)
• Повышение уровня АЛТ (46–51 %)
• Повышение уровня креатинина (30–50 %)
• Снижение уровня альбумина (46–50 %)

>10–50 %

Все оценки

• Снижение уровня магния (26–49 %)
• Боль в опорно-двигательном аппарате (41–47 %)
• Повышение уровня липазы (35–41 %)
• Снижение уровня калия (26–40 %)
• Гепатоксичность (37–38 %)
• Головная боль (37 %)
• Почечная недостаточность (36 %)
• Сухость кожи (36 %)
• Одышка (35 %)
• Отёк (28–32 %)
• Снижение аппетита (30 %)
• Боль в животе (21–30 %)
• Снижение уровня тромбоцитов (27 %)
• Анемия (27 %)
• Снижение уровня лейкоцитов (27 %)
• Кашель (24–25 %)
• Пневмония (24 %)
• Головокружение (23–24 %)
• Запор (22–23 %)
• Периферическая невропатия (20 %)

3 или 4 класс

• Снижение уровня лимфоцитов (17–25 %)
• Пневмония (17 %)

1–10 %

3 или 4 класс

• Гепатоксичность (10 %)
• Одышка (10 %)
• Снижение уровня калия (3,5–9 %)
• Снижение гемоглобина (5–8 %)
• Снижение уровня натрия (8 %)
• Анемия (7 %)
• Снижение уровня магния (7 %)
• Усталость (3,2–7 %)
• Боль в опорно-двигательном аппарате (4,3–7 %)
• Почечная недостаточность (6 %)
• Удлинение интервала QT (6 %)
• Повышение уровня АСТ (4,3–6 %)
• Желудочно-кишечная непроходимость (1,4–5,3 %)
• Повышение уровня АЛТ (2,2–5 %)
• Диарея (0,9–5 %)
• Тошнота (2,1–4,3 %)
• Снижение аппетита (4,3 %)
• Сыпь (4,3 %)
• Боль в животе (4,3 %)
• Головная боль (4,3 %)
• ИЛЗ/пневмонит (1,1–4,1 %)
• Снижение уровня калия (3,5 %)
• Повышение уровня липазы (1,8–3,3 %)
• Снижение уровня альбумина (0,9–2,2 %)
• Головокружение (0,9–2,1 %)
• Повышение уровня липазы (1,8 %)
• Периферическая невропатия (1,1 %)
• Снижение уровня лейкоцитов (1,1 %)
• Желудочно-кишечное кровотечение (0,8 %–1,1 %)
• Кишечная непроходимость (0,5–1,1 %)
• Колоит (0,3–1,1 %)

<1 %

3 или 4 класс

• Рвота (0,9 %)
• Кашель (0,9 %)

Сильные индукторы CYP3A снижают воздействие и эффективность адаграсиба — избегать совместного применения.

Избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4 до тех пор, пока концентрация адаграсиба не достигнет равновесного состояния. Если концентрации адаграсиба не достигли равновесного состояния, сильные ингибиторы CYP3A увеличат концентрацию адаграсиба и риск побочных реакций.

Адаграсиб увеличивает воздействие и риск побочных реакций чувствительных субстратов CYP3A4 адаграсиба — избегать совместного применения.

Избегать совместного применения с чувствительными субстратами CYP2C9 или CYP2D6 или субстратами P-gp, где минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзной нежелательной реакции. Адаграсиб увеличивает воздействие и риск побочных реакций чувствительных субстратов CYP2C9 или CYP2D6 или субстратов P-gp

Препараты, удлиняющие интервал QT — избегать совместного применения. Если это неизбежно, необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Совместное применение может вызвать дополнительное удлинение интервала QT.

Сообщалось о тяжёлых побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечная обструкция, колит, непроходимость кишечника, стеноз, тошнота, диарея, рвота). Необходимо контролировать и лечить с помощью поддерживающей терапии (например, противодиарейные препараты, противорвотные средства, восполнение жидкости) по показаниям.

Может вызывать ИЛЗ/пневмонит. Следить за появлением или ухудшением имеющихся респираторных симптомов (например, одышки, кашля, лихорадки) во время лечения. Полностью прекратить терапию, если не выявлено других потенциальных причин ИЛЗ/пневмонита.

Удлинение интервала QT

• Может вызывать удлинение интервала QTc, что может увеличить риск желудочковых тахиаритмий (например, torsade de pointes) или внезапной смерти
• Избегать совместного приёма с другими препаратами, удлиняющими интервал QTc.
• Избегать применения у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT или с сопутствующим удлинением интервала QTc.
• Контролируовать ЭКГ и электролиты до начала лечения, во время него и по клиническим показаниям у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями электролитного баланса, а также у пациентов, которые не могут избежать приёма препаратов, удлиняющих интервал QT.

Гепатоксичность

• Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая лекарственное поражение печени.
• Медианное время до первого появления повышенного уровня АЛТ/АСТ составило 3 недели.
• Контролировать АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу и общий билирубин перед началом лечения и ежемесячно в течение 3 месяцев или по клиническим показаниям. Внимательно наблюдать за пациентами, у которых наблюдается повышение АСТ/АЛТ.

• АТХ

  L01XX77

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)