Оксалиплатин

Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, производное платины. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. Оксалиплатин является стереоизомером, в молекуле которого центральный атом платины окружён оксалатом и диаминоциклогексаном, расположенными в транспозициях. Как и другие производные платины, оксалиплатин взаимодействует с ДНК, образуя внутри- и межспиральные сшивки, что блокирует её синтез и последующую репликацию. Синтез связей оксалиплатина с ДНК быстрый и составляет максимум 15 минут (у цисплатина этот процесс двухфазный с замедленной 4–8-часовой фазой). Нарушение синтеза ДНК приводит к ингибированию синтеза РНК и клеточного белка. Оксалиплатин эффективен на некоторых линиях резистентных к цисплатину. Обладает широким спектром цитотоксичности in vitro и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, в том числе при устойчивости к цисплатину. Не вызывает перекрёстной резистентности с другими производными платины.

Оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме уже к концу 2-х часового его введения в дозе 85 мг/м², при этом 15 % введённой платины находится в крови, а остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой.

Объём распределения (V_d) — 330 ± 40,9 л. Экскретируется преимущественно почками, к пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче (менее 3 % в кале). Свободная платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. Клиренс составляет 17,55 ± 2,18 л/ч. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренса оксалиплатина (до 9,95 ± 1,91 л/ч) и объём распределения (до 241,9 ± 36,1 л). Влияние тяжёлой почечной недостаточности на клиренс платины ещё не изучено.

• Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;
• метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);
• рак яичников в качестве 2-ой линии терапии.

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину и другим производным платины;
• миелосупрессия (при уровне нейтрофилов менее 2 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• Умеренная степень нарушения функции почек перед применением оксалиплатина (в связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата);
• у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT;
• при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения оксалиплатина при беременности не проведено.

На основании результатов доклинических исследований, предполагается, что оксалиплатин при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие.

В период лечения оксалиплатином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего оксалиплатин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если оксалиплатин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение оксалиплатина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения оксалиплатина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции оксалиплатина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Эффективные методы контрацепции должны применяться во время лечения и продолжаться после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Понижение аппетита, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Общая слабость, головная боль, головокружение, сонливость, судороги, периферическая сенсорная нейропатия (парестезия верхних и нижних конечностей), дизестезия периоральной области, верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Миелодепрессия (лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия), кровотечения и кровоизлияния.

Прочие

Гипертермия, развитие инфекций, сыпь, гиперемия лица, пневмосклероз, инфильтрация лёгких, нарушение половой функции, тератогенность, эмбриотоксичность, аллергические реакции, в том числе анафилактоидные.

Симптомы

Усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение

Антидот к оксалиплатину неизвестен. Симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия; мониторинг жизненно важных функций.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня форменных элементов крови, проведение полного неврологического обследования. Число тромбоцитов перед последующим курсом должно быть более 50 × 10⁹/л, лейкоцитов 2 × 10⁹/л, при более выраженном угнетении костного мозга лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.

При развитии реакции транссудации (возможно проявление кожно-нарывного действия) инфузию следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часового введения развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующее введение следует проводить в течение 6 часов. Если болезненная парестезия или функциональные нарушения сохраняются до следующего цикла, лечение следует прекратить. Неврологические расстройства исчезают более чем у 75 % больных в течение первых месяцев после окончания лечения.

С целью купирования диспептических явлений (тошнота, рвота) необходимо назначение антиэметиков. В случае развития диареи необходимо увеличить потребление жидкости. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Такие пациенты должны с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, им необходимо с осторожностью проводить стоматологические вмешательства; следует осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приёма алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Необходимо исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения рекомендуется использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.). При использовании в комбинации с фторопиримидинами вводится перед ними.

Нельзя применять неразбавленные растворы. Раствор с признаками выпадения осадка не пригоден для использования и должен быть уничтожен. Инфузионную систему после введения оксалиплатина следует промыть перед использованием для введения других препаратов.

• АТХ

  L01XA03

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C56 Злокачественное новообразование яичника

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)