Альфа Нормикс® Форте
, таблеткиРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: рифаксимин 550 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 316,25 мг, глицерил дистеарат 49,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 41,25 мг, кремния диоксид коллоидный 2,75 мг, тальк 2,75 мг; плёночная оболочка (опадрай OY-S-34907 розовый): гипромеллоза 25,05 мг, титана диоксид (E171) 7,29 мг, пропиленгликоль 2,43 мг, динатрия эдетат 0,10 мг, железа оксид красный (E172) 0,73 мг.
Описание
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с гравировкой RX на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Рифаксимин — антибиотик из класса рифамицинов. Как и другие представители этой группы, он необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего подавляет синтез РНК и белков бактерий.
Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Рифаксимин может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии.
Механизм резистентности
Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-по лимеразу.
По данным клинических исследований, трёхдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако, они не колонизировали желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали.
Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин- резистентных штаммов.
Чувствительность
Рифаксимин — это антибиотик с низкой всасываемостью из ЖКТ. In vitro тесты не могут использоваться, чтобы достоверно определить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к рифаксимину.
Изучалась in vitro чувствительность к рифаксимину нескольких видов бактерий, включая аммиак-продуцирующие бактерии, такие как Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность рифаксимина при приёме в дозе 550 мг два раза в день изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссии печёночной энцефалопатии (ПЭ) в базовом, 6-месячном, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании RFHE3001. Из 299 рандомизированных пациентов 140 пациентов получали рифаксимин и 159 пациентов-плацебо в течение 6 месяцев. Более 90 % пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. Пациентов с количеством баллов по шкале MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) более 25 в исследование не включали.
Основным конечным показателем был период времени до появления первого рецидива клинически выраженной ПЭ, после которого пациенты из исследования исключались. У 31 из 140 (22 %) пациентов из группы рифаксимина и 73 из 159 (46 %) пациентов из группы плацебо развился рецидив ПЭ в течение 6 месяцев. Рифаксимин снижал риск рецидива ПЭ на 58 % (p < 0,0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на 50 % (p < 0,013) по сравнению с плацебо.
Долгосрочное исследование безопасности и переносимости рифаксимина в дозе 550 мг два раза в день при длительности приёма не менее 24 месяцев RFHE3002 проводилось у 322 пациентов в состоянии ремиссии ПЭ: из них 152 пациента (70 из группы рифаксимина и 82 из группы плацебо), участвовали в исследовании RFHE3001, остальные 170 пациентов были вновь набранные. 88 % пациентов принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии.
Исследование OLE RFHE3002 показало, что при приёме рифаксимина длительностью до 24 месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженной ПЭ и снижения числа госпитализаций, связанных с рецидивом ПЭ. Анализ времени до первого редидива клинически выраженной ПЭ показал долгосрочное сохранение ремиссии как у новых пациентов, так и у пациентов, продолжающих применение рифаксимина.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетические исследования у крыс, собак и людей показали, что после приёма внутрь рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается (менее 1 %). После повторного применения в терапевтических дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых повреждена слизистая оболочка кишечника, концентрация рифаксимина в плазме незначительная (менее 10 нг/мл). У пациентов с ПЭ после приёма рифаксимина в дозе 550 мг два раза в день средняя системная экспозиция рифаксимина в 12 раз превышала таковую у здоровых добровольцев после приёма препарата в тех же дозах. При применении препарата через 30 минут после приёма жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.
Распределение
Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связь с белками плазмы у здоровых добровольцев составляет 67,5 %, а у пациентов с печёночной недостаточностью 62 % после приёма рифаксимина в дозе 550 мг.
Биотрансформация
Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизменённой молекулы, что указывает на отсутствие распада или метаболизма во время прохождения через ЖКТ.
В исследовании с использованием радиомеченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0,025 % от введённой дозы, при этом <0,01 % дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.
Выведение
Исследование с использованием радиомеченого рифаксимина показало, что 14C-рифаксимин практически полностью выводится с калом (96,9 % введённой дозы). Выведение с мочой 14C-рифаксимина в моче не превышало 0,4 % от введённой дозы.
Линейность/нелинейность
Скорость и степень системной экспозиции рифаксимина у человека характеризуется нелинейной (дозозависимой) кинетикой, что согласуется с всасыванием рифаксимина, возможно ограниченным скоростью растворения.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Клинических данных о применении рифаксимина у пациентов с почечной недостаточностью нет.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Системная экспозиция у пациентов с печёночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Системная экспозиция у пациентов с лёгкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) была выше в 10, 13 и 20 раз соответственно, чем у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендована, поскольку рифаксимин оказывает локальное действие.
Применение у детей
Фармакокинетика рифаксимина у детей любого возраста не изучена. Применение рифаксимина для сокращения рецидива ПЭ и лечения острой ПЭ изучено в популяции пациентов старше 18 лет.
Показания
Сокращение числа обострений клинически выраженной печёночной энцефалопатии у пациентов в возрасте 18 лет и старше.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к рифаксимину, другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата
- Кишечная непроходимость
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
С осторожностью
Почечная недостаточность; печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью); оценка MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) >25; одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин; одновременное применение с варфарином.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении рифаксимина у беременных женщин отсутствуют или являются ограниченными. Доклинические данные не обнаружили особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Исследования на животных показали преходящее влияние препарата на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.
В исследовании эмбриофетального развития у крыс в дозе 300 мг/кг/день (в 2,7 раз выше предложенной клинической дозы для лечения ПЭ с коррекцией по площади поверхности тела) наблюдалась небольшая временная задержка оссификации, которая не повлияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения рифаксимина во время беременности наблюдалось повышение частоты скелетных вариаций (в дозах аналогичных предложенным клиническим дозам для лечения печёночной энцефалопатии). Клиническая значимость данных наблюдений неизвестна.
Применение рифаксимина при беременности не рекомендуется.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риска для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приёма рифаксимина в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребёнка и пользы для матери.
Фертильность
Исследования на животных не показали наличия прямого или непрямого негативного влияния на мужскую или женскую фертильность.
Способ применения и дозы
Препарат Альфа Нормикс® Форте можно принимать независимо от приёма пищи.
Внутрь, запивая стаканом воды.
Рекомендуемая доза: 550 мг два раза в день. Клинический результат был установлен в контролируемом исследовании, в котором пациенты получали препарат в течение 6 месяцев. В этом исследовании 91 % пациентов получали сопутствующее лечение лактулозой.
В случае применения более 6 месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска, включая возможное прогрессирование дисфункции печени (см. разделы «Особые указания», «С осторожностью», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).
Применение в пожилом возрасте
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Альфа Нормикс® Форте не требуется, так как исследования безопасности и эффективности не показали различий между пожилыми и молодыми пациентами.
Применение у пациентов с печёночной недостаточностью
У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс® Форте не требуется (см. раздел «С осторожностью» и «Особые указания»).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс® Форте не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью требуется соблюдать осторожность (см. раздел «С осторожностью» и «Фармакокинетика»).
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Альфа Нормикс® Форте у детей в возрасте младше 18 лет не установлена.
Побочное действие
Клинические исследования:
Безопасность рифаксимина у пациентов с ПЭ в фазе ремиссии оценивали в двух исследованиях: рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы RFHE3001 и долгосрочном открытом исследовании RFHE3002.
В исследовании RFHE3001 сравнивали 140 пациентов, получавших рифаксимин (доза 550 мг два раза в день в течение 6 месяцев), и 159 пациентов, получавших плацебо, тогда как в исследовании RFHE3002 участвовало 322 пациента (из которых 152 из исследования RFHE3001), которые получали рифаксимин в дозе 550 мг два раза в день в течение 12 месяцев (66 % пациентов) и в течение 24 месяцев (39 % пациентов), медиана продолжительности применения составляла 512,5 дня.
Кроме того, в трёх поддерживающих исследованиях 152 пациента с ПЭ получали различные дозы рифаксимина от 600 мг до 2400 мг в день продолжительностью до 14 дней. Все нежелательные реакции у пациентов, получавших рифаксимин, с частотой >5 % и выше, чем в группе плацебо (>1 %) в исследовании RFHE3001 представлены в следующей таблице.
| Класс систем органов MedDRA | Явление | Плацебо N=159 | Рифаксими н N=140 | |||
| n | % | n | % | |||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | 6 | 3,8 | И | 7,9 | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Асцит | 15 | 9,4 | 16 | 11,4 | |
| Тошнота | 21 | 13,2 | 20 | 14,3 | ||
| Боль в верхних отделах живота | 8 | 5,0 | 9 | 6,4 | ||
| Общие нарушения и состояния в месте введения | Периферический отёк | 13 | 8,2 | 21 | 15,0 | |
| Лихорадка | 5 | 3,1 | 9 | 6,4 | ||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Мышечные спазмы | 11 | 6,9 | 13 | 9,3 | |
| Артралгия | 4 | 2,5 | 9 | 6,4 | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение | 13 | 8,2 | 18 | 12,9 | |
| Психиатрические нарушения | Депрессия | 8 | 5,0 | 10 | 7,1 | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | 7 | 4,4 | 9 | 6,4 | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Зуд | 10 | 6,3 | 13 | 9,3 | |
| Сыпь | 6 | 3,8 | 7 | 5,0 | ||
В Таблице 2 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в плацебо- контролируемом исследовании RFHE3001, долгосрочном исследовании RFHE3002 и в ходе пострегистрационного применения, перечисленные по классам систем органов MedDRA и по частоте.
Реакции классифицируют по частоте следующим образом:
Очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до 1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.
Класс систем органов MedDRA | Частые | Нечастые | Редкие | Частота неизвестна |
Инфекционныеи паразитарные заболевания | Клостридиальная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз | Пневмония, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит | ||
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | Тромбоцитопения | ||
Нарушения со стороны иммунной системы | Анафилактические реакции, ангионевротический отёк, гиперчувствительность | |||
Нарушения обмена веществ и питания | Анорексия, гиперкалиемия | Обезвоживание | ||
Психиатрические нарушения | Депрессия | Спутанность сознания, тревожность, повышенная сонливость, бессонница | ||
Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение, головная боль | Нарушения равновесия, амнезия, судороги, нарушения внимания, гипестезия, нарушение памяти | ||
Сосудистые нарушения | Приливы | Гипертензия, гипотензия | Предобморочное состояние, обморок | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | Плевральный выпот | Хроническая обструктивная болезнь лёгких | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боль в верхних отделах живота, вздутие живота, диарея, тошнота, рвота, асцит | Боль в животе, варикоз вен пищевода с кровотечением, сухость во рту, дискомфорт в животе | Запор | |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Отклонения в результатах анализов функции печени | |||
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь, зуд | Дерматит, экзема | ||
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани | Мышечные спазмы, артралгия | Миалгия | Боль в спине | |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Дизурия, поллакиурия | Протеинурия | ||
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Периферический отёк | Отёк, лихорадка | Астения | |
Лабораторные и инструментальные исследования | Отклонения международного нормализованного отношения | |||
Травмы, отравления и осложнения процедур | Падение | Кровоподтёк, боль от процедуры |
Передозировка
О случаях передозировки при применении препарата Альфа Нормикс® Форте не сообщалось.
При проведении клинических исследований пациенты с диареей путешественника принимали до 1800 мг рифаксимина в день без признаков непереносимости. У пациентов с нормальной бактериальной микрофлорой кишечника приём препарата в дозе до 2400 мг в день в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов. При случайной передозировке рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции.
Данные in vitro демонстрируют, что рифаксимин не подавляет основные изоферменты цитохрома Р-450 (CYP) (CYPslA2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4). В исследованиях in vitro рифаксимин не индуцировал CYP1A2 и CYP 2В6, но вызывал слабую индукцию CYP3A4.
Клинические исследования лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев продемонстрировали, что рифаксимин не вызывает значимого изменения фармакокинетики субстратов CYP3A4, однако у пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить возможность снижения экспозиции сопутствующих субстратов CYP3A4 под действием рифаксимина (например, варфарина, противоэпилептических, антиаритмических препаратов, пероральных контрацептивов) в связи с более высокой системной экспозицией по сравнению со здоровыми людьми.
У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как снижение, так и повышение международного нормализованного отношения. Если совместный приём препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения в начале и по окончании лечения рифаксимином. Может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.
Исследование in vitro показало, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется под действием CYP3A4. Неизвестно, способны ли сопутствующие препараты, ингибирующие CYP3A4, повышать системную экспозицию рифаксимина.
У здоровых добровольцев совместное применение однократной дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и однократной дозы рифаксимина (550 мг) приводило к повышению средних значений Cmax и AUC∞ рифаксимина в 83 и 124 раза. Клиническое значение данного повышения системной экспозиции неизвестно.
Проведена оценка потенциальных межлекарственных взаимодействий на уровне транспортных систем in vitro, результаты исследования показали, что клиническое взаимодействие между рифаксимином и другими соединениями, подвергающимися эффлюксу через P-gp и другие транспортные белки, маловероятно (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP).
Особые указания
О случаях Clostridium difficile-ассоциированной диареи (КДАД) сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая рифаксимин. Нельзя исключить возможную взаимосвязь между применением рифаксимина и развитием КДАД и псевдомембранозного колита (ПМК).
В связи с недостаточностью данных и возможностью развития тяжёлого нарушения микрофлоры кишечника с неизвестными последствиями не рекомендовано применять рифаксимин совместно с другими рифамицинами.
Следует проинформировать пациентов о том, что, несмотря на низкое всасывание препарата (менее 1 %), как и все производные рифамицина, рифаксимин может вызывать покраснение мочи.
Печёночная недостаточность: рифаксимин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов с оценкой MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) >25 (см. раздел «Фармакокинетика»).
Следует с осторожностью применять рифаксимин совместно с ингибитором Р- гликопротеина, включая циклоспорин (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»),
У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, зарегистрировано как снижение, так и повышение международного нормализованного отношения (в некоторых случаях с кровотечением). Если совместный приём препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В клинических контролируемых исследованиях зарегистрированы случаи головокружения. Однако в целом рифаксимин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 550 мг.
По 14 таблеток в блистере из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой. 1, 2, 3, 4 или 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Хранение
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности!
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
ALFASIGMA, S.p.A., Италия
Производитель
Альфасигма С.п.А., Италия
Виа Э. Ферми 1, 65020 Аланно (Пескара), Италия / Via Е. Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italy
Организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Альфасигма Рус», Россия
125009 Москва, Тверская ул., д. 22/2, корп. 1, 4 этаж, пом. VII, комн. 1.
Тел: +7 (495) 225-3626, эл. адрес: info.ru@alfasigma.com
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Альфа Нормикс Форте: