АриоСэвен™

АриоСэвен™

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав на6 16 флакон:

Для дозировки 2,46 мг:

Лиофилизат

Действующее вещество: эптаког альфа (активированный) — 2,46 мг (1206 КЕД).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 11,68 мг, кальция хлорид дигидрат — 5,88 мг, глицилглицин — 5,28 мг, полисорбат 80 — 0,28 мг, маннитол — 120,00 мг.

Растворитель

Вода для инъекций 4,36 мл.

Для дозировки 4,86 мг:

Лиофилизат

Действующее вещество: эптаког альфа (активированный) — 4,86 мг (2406 КЕД).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 23,36 мг, кальция хлорид дигидрат — 11,76 мг, глицилглицин — 10,56 мг, полисорбат 80 — 0,56 мг, маннитол — 240,00 мг.

Растворитель

Вода для инъекций 8,56 мл.

Лиофилизат — порошок белого цвета.

Растворитель — прозрачная бесцветная жидкость.

Восстановленный раствор — прозрачная, бесцветная или слегка-желтоватая жидкость.

Эптаког альфа (активированный) представляет собой рекомбинантный фактор свёртывания крови Ⅶa с молекулярной массой, равной приблизительно 50000 дальтон, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков (ВНК-клетки).

Фармакодинамика

Препарат АриоСэвен™ содержит активированный рекомбинантный фактор свёртывания крови Ⅶ. Механизм действия препарата заключается в связывании фактора свёртывания крови Ⅶa с высвободившимся тканевым фактором. Образовавшийся комплекс активирует фактор свёртывания крови Ⅸ с образованием активного фактора свёртывания крови Ⅸa и фактор свёртывания крови Ⅹ с образованием активного фактора свёртывания крови Ⅹa, что приводит к первичному превращению небольшого количества протромбина в тромбин.

Тромбин активирует тромбоциты и факторы свёртывания крови Ⅴ и Ⅷ в зоне повреждения и путём превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки. В фармакологических дозах эптаког альфа напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор свёртывания крови Ⅹ на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Таким образом, фармакодинамический эффект фактора свёртывания крови Ⅶa заключается в усиленном местном образовании фактора свёртывания крови Ⅹa, тромбина и фибрина.

Теоретически нельзя полностью исключить риск системной активации свёртывания крови у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдрома). В наблюдательной программе, включавшей пациентов с врождённым дефицитом фактора свёртывания крови Ⅶ, случаи тромбоэмболии были отмечены у 3 из 91 пациентов, перенёсших хирургические вмешательства.

Фармакодинамика препарата АриоСэвен™

Фармакодинамика препарата АриоСэвен™ была изучена в ходе рандомизированного перекрёстного сравнительного исследования I фазы однократной дозы препарата АриоСэвен™ и препарата НовоСэвен^® у здоровых добровольцев.

В исследование были рандомизированы 66 здоровых добровольцев мужского пола, по 22 добровольца в каждой группе. Добровольцы получали препарат в дозе 30 мкг/кг (1 группа), 90 мкг/кг (2 группа) и 120 мкг/кг (3 группа) при перекрестном дизайне с периодом отмывки 2 недели.

Фармакодинамическая конечная точка включала уровень D-димера в плазме, измеренный перед введением препарата, а также через 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 8 часов, 12 часов и 24 часа. Маркером оценки служили C_max и площадь под кривой «концентрация-время» D-димера (AUC_0-t).

AUC_0-t и C_max D-димера были схожими в обеих группах, препараты являются фармакодинамически эквивалентными. Соотношение среднегеометрических величин (ССГВ) AUCo-t составляло 1,00 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 30 мкг/кг [ДИ 90%: 96,77-103,63]. ССГВ C_max составляло 0,99 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 30 мкг/кг [ДИ 90%: 94,64-104,55]. ССГВ AUCo-t составляло 0,97 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 90 мкг/кг [ДИ 90%: 94,48-99,43]. ССГВ C_max составляло 0,96 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 90 мкг/кг [ДИ 90%: 91,98-99,37]. ССГВ AUC_t составляло 0,99 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 120 мкг/кг [ДИ 90%: 94,72-102,82]. ССГВ C_max составляло 0,99 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 120 мкг/кг [ДИ 90%: 93,26-105,43].

Фармакокинетика

Здоровые добровольцы

Используя коагуляционный метод определения активности фактора свёртывания крови VII, была изучена фармакокинетика эптакога альфа у 35 здоровых добровольцев белой и монголоидной расы в дозо-эскалационном исследовании. Добровольцев распределили по группам согласно гендерной и этнической принадлежности и вводили эптаког альфа в дозах 40, 80 и 160 мкг на кг массы тела и/или плацебо (по три дозы каждому). Фармакокинетические профили свидетельствуют о прямой пропорциональной зависимости от дозы. Фармакокинетика во всех группах была схожей вне зависимости от пола и этнической принадлежности. Средний равновесный объём распределения изменялся в диапазоне от 130 до 165 мл/кг, средние значения клиренса составляли от 33,3 до 37,2 мл/час × кг, а средний период полувыведения составлял от 3,9 до 6,0 часов.

Ингибиторная гемофилия A и B

Используя метод количественного определения фактора свёртывания крови Vila, изучали фармакокинетические свойства эптакога альфа у 12 пациентов детского возраста (в возрасте от 2 до 12 лет) и 5 взрослых пациентов в условиях отсутствия кровотечения. В этом исследовании также была установлена пропорциональность доз при введении детям препарата в количестве 90 и 180 мкг/кг массы тела, что согласуется с результатами предыдущего исследования более низких доз препарата (17,5 — 70 мкг/кг rFVIIa). Средние значения для общего клиренса из организма детей были примерно на 50 % выше по сравнению с группой взрослых пациентов (78 против 53 мл/час х кг), в то время как период полувыведения составлял в среднем 2,3 часа в обеих группах. Средний равновесный объём распределения 196 мл/кг у детей и 159 мл/кг у взрослых пациентов. Выявлено, что величина клиренса связана с возрастом, следовательно, у молодых пациентов клиренс препарата выше более чем на 50 %.

Дефицит фактора свёртывания крови VII

Фармакокинетика эптакога альфа при однократном введении в дозе 15 и 30 мкг на кг массы тела не имела существенных различий по дозо-независимым параметрам: общему клиренсу (70,8–79,1 мл/час х кг), равновесному объёму распределения (280–290 мл/кг), среднему времени нахождения в плазме (3,75–3,80 часа) и периоду полувыведения (2,82–3,11 часа). Средний показатель восстановления плазмы in vivo составил приблизительно 20 %.

Тромбастения Гланцмана

Фармакокинетика эптакога альфа у пациентов с тромбастенией Гланцмана не изучалась, но предполагается, что она подобна фармакокинетике данного препарата у пациентов с гемофилией A и B.

Фармакокинетика препарата АриоСэвен™

Фармакокинетика препарата АриоСэвен™ была изучена в ходе рандомизированного перекрёстного сравнительного исследования I фазы однократной дозы препарата АриоСэвен™ и препарата НовоСэвен^® у здоровых добровольцев.

В исследование были рандомизированы 66 здоровых добровольцев мужского пола, по 22 добровольца в каждой группе. Добровольцы получали препарат в дозе 30 мкг/кг (1 группа), 90 мкг/кг (2 группа) и 120 мкг/кг (3 группа) при перекрёстном дизайне с периодом отмывки 2 недели.

Фармакокинетическая оценка производилась путём измерения уровня свёртывающей активности фактора VII в плазме крови, в качестве первичной ФК конечной точки определяли площадь под кривой «концентрация фактора VII в плазме-время от 0 до последней измеряемой точки» (AUC_0-t); вторичными ФК конечными точками являлись активность в плазме через 10 минут после введения (C₁₀, эквивалент C_max), AUC_0-∞, период полувыведения (t_½), общий клиренс (CL) и объём распределения (V_d).

AUC_0-t и C_max фармакокинетического исследования были схожими в обеих группах. Соотношение среднегеометрических величин (ССГВ) AUC_t составляло 1,01 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 30 мкг/кг [ДИ 90%: 97,53-105,07]. ССГВ C_max составляло 1,00 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 30 мкг/кг [ДИ 90%: 97,38-104,01]. ССГВ AUC_t составляло 1,00 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 90 мкг/кг [ДИ 90%: 98,81-101,20]. ССГВ C_max составляло 0,98 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 90 мкг/кг [ДИ 90%: 95,34-99,93]. ССГВ AUC_τ составляло 1,02 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 120 мкг/кг [ДИ 90%: 100,82-103,39]. ССГВ C_max составляло 1,01 между препаратами АриоСэвен™ и НовоСэвен^® 120 мкг/кг [ДИ 90%: 99,67-103,89].

По другим фармакокинетическим парметрам также не было выявлено существенных различий между двумя группами лечения (p > 0,05). 90 % ДИ для ССГВ AUC_τ и C_max для всех этих первичных и вторичных конечных точек находились в пределах заранее определённых стандартных критериев эквивалентности ФК/ФД, составляющих от 0,80 до 1,25.

Препарат АриоСэвен™ применяется для остановки кровотечений, а также предупреждения кровотечений при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур в следующих группах пациентов:

• У пациентов с наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свёртывания крови VIII или IX > 5 БЕ;
• У пациентов с наследственной гемофилией с ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора свёртывания крови VIII или IX на основании анамнеза;
• У пациентов с приобретённой гемофилией;
• У пациентов с врождённым дефицитом фактора свёртывания крови VII;
• У пациентов с тромбастенией Гланцмана и рефрактерностью (в настоящем или прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы при наличии или отсутствии антител к тромбоцитам или при недоступности тромбоцитарной массы.

Препарат АриоСэвен™ применяется для профилактики кровотечений у пациентов с наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свёртывания крови VIII или IX > 5 БЕ или ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора свёртывания крови VIII или IX на основании анамнеза.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, вспомогательным веществам или к белкам мышей, хомячков или коров может служить противопоказанием к назначению препарата АриоСэвен™.

Беременность

В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата АриоСэвен™ во время беременности. Имеющиеся ограниченные данные по применению во время беременности в рамках одобренных показаний подтверждают отсутствие влияния rFVIIa на течение беременности и здоровье плода/новорождённого. Других эпидемиологических данных на настоящий момент нет. Опыты на животных не выявили прямого или непрямого вреда в отношении течения беременности, развития плода/новорождённого и родов.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли rFVIIa с грудным молоком женщин. Выделение rFVIIa с молоком на животных не изучалось. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения препаратом АриоСэвен™ следует принимать исходя из пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии препаратом АриоСэвен™ для женщины.

Фертильность

Данные доклинических исследований, а также данные постмаркетингового применения показывают, что rFVIIa не оказывает неблагоприятного воздействия на фертильность мужчин и женщин.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии и/или патологии системы свёртывания крови.

Приготовленный раствор сохраняет физические и химические свойства в течение 6 часов при температуре 25 °C и 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C при хранении в исходном флаконе.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после приготовления. В том случае, если препарат не был введён сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения (не более 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C) несёт пользователь, за исключением случаев приготовления раствора в контролируемых асептических условиях, подтверждённых в установленном порядке.

Гемофилия A или B с ингибиторами или с ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора свёртывания крови VIII или IX

Дозы

Показано как можно более раннее введение препарата АриоСэвен™ после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза, вводимая внутривенно струйно, составляет 90 мкг на кг массы тела пациента. После первой инъекции введение препарата АриоСэвен™ можно повторять. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения или характером инвазивной процедуры/хирургического вмешательства.

Дозирование при лечении детей

Имеющийся в настоящее время клинический опыт не позволяет предложить дифференцированный режим дозирования для детей и взрослых, хотя известно, что клиренс у детей младшего возраста выше. Поэтому в педиатрической практике может возникнуть необходимость применения более высоких доз препарата АриоСэвен™ для достижения концентрации препарата в плазме, аналогичной концентрации в плазме взрослых пациентов (см. раздел Фармакокинетика).

Частота введения препарата

Каждые 2–3 часа до достижения гемостаза. Если имеются показания для продолжения лечения после остановки кровотечения, то интервалы между введениями препарата могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 часов на весь период лечения в соответствии с показаниями.

Кровотечения лёгкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение)

При кровотечении лёгкой и средней степени тяжести (суставные, мышечные и из слизистой ткани) наиболее эффективно раннее введение препарата. Рекомендуются следующие режимы дозирования:

• От двух до трёх инъекций в дозе 90 мкг на кг массы тела через каждые три часа. Для поддержания эффекта может быть назначена одна дополнительная доза препарата Эптаког альфа из расчёта 90 мкг на кг массы тела;
• Однократная инъекция из расчёта 270 мкг на кг массы тела.

Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 часов.

Клинический опыт применения препарата в дозе 270 мкг на кг массы тела у пожилых пациентов отсутствует.

Кровотечения тяжёлой степени

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 90 мкг на кг массы тела и может вводиться на этапе транспортировки в стационар, где обычно лечится данный пациент.

Схема дальнейшей терапии зависит от типа и тяжести кровотечения. В начале лечения препарат вводится каждые два часа до наступления клинического улучшения. При наличии показаний к продолжению терапии интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 3 часов в течение 1–2 суток. В последующем, интервалы между введениями препарата можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 часов на весь период лечения в соответствии с показаниями. Продолжительность лечения тяжёлого кровотечения может составлять 2–3 недели или более при наличии клинических показаний.

Профилактика кровотечений

Пациентам с ингибиторной гемофилией или и частыми кровотечениями (4 или более эпизодов в месяц) для уменьшения частоты кровотечений препарат АриоСэвен™ может назначаться в дозе 90 мкг на кг массы тела один раз в день. Длительность лечения — до трёх месяцев.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции

Непосредственно перед вмешательством вводится начальная доза 90 мкг на кг массы тела пациента. Вторая доза вводится через 2 часа, а затем препарат вводится с 2–3-часовыми интервалами на протяжении первых 24–48 часов в зависимости от проводимого вмешательства и клинического состояния пациента. При больших операциях лечение продолжается 6–7 суток с 2–4-часовыми интервалами между введением препарата в рекомендуемой выше дозе. При проведении лечения на протяжении следующих 2 недель интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 6–8 часов. Общая продолжительность применения препарата после больших операций может составлять 2–3 недели вплоть до заживления операционной раны.

Приобретённая гемофилия

Доза и интервал между дозами (включая амбулаторное лечение)

Показано как можно более раннее введение препарата АриоСэвен™ после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза, вводимая внутривенно струйно, составляет 90 мкг на кг массы тела пациента. После первой инъекции введение препарата АриоСэвен™ можно повторять при необходимости. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения или характером инвазивной процедуры/хирургического вмешательства. При введении начальной дозы интервал должен составлять 2–3 часа. После достижения гемостаза интервалы между введениями препарата на весь период лечения можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 часов.

Дефицит фактора свёртывания крови VII

Дозы, диапазон доз и интервал между введениями

Рекомендуемая доза для остановки кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур составляет 15–30 мкг на кг массы тела. Препарат вводится каждые 4–6 часов до достижения гемостаза. Доза и частота введения подбираются в индивидуальном порядке.

Тромбастения Гланцмана

Доза, диапазон доз и интервал между введениями

Рекомендуемая доза для контроля кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур составляет 90 мкг (80–120 мкг) на кг массы тела. Препарат вводится каждые 2 часа (1,5–2,5 часа). Для обеспечения стойкого гемостаза требуется не менее трёх доз. Рекомендуется внутривенный болюсный способ введения, поскольку при капельном введении эффективность препарата может снижаться. У пациентов с тромбастенией Гланцмана без рефрактерности препаратом выбора является тромбоцитарная масса.

Введение

Приготовить раствор, как описано в руководстве по применению препарата, вводить внутривенно струйно медленно в течение 2–5 минут.

Мониторинг в процессе лечения — лабораторные исследования

Терапия препаратом АриоСэвен™ не требует лабораторного контроля. Дозы препарата определяются в зависимости от тяжести кровотечения и клинического эффекта.

Было показано, что после введения rFVHa протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) снижаются, однако, корреляции между ПВ и АЧТВ и клинической эффективностью rFVIIa выявлено не было.

Перечень нежелательных реакций, как серьёзных, так и несерьёзных, представлен в таблице.

Все представленные ниже нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с классификацией MedDRA и системами органов. Частота рассчитывается на основании эпизодов во время терапии. Частота развития нежелательных реакций определена как: нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) и частота неизвестна (данных для оценки частоты недостаточно).

Внутри каждой группы по частоте развития нежелательные реакции приведены по убыванию их серьёзности. Частота нежелательных реакций, наблюдавшихся только в процессе постмаркетингового применения (а не в ходе клинических исследований), приведена как «частота неизвестна».

* Описаны случаи недостаточной эффективности (снижение терапевтического действия). Необходимо, чтобы режим дозирования препарата АриоСэвен™ соответствовал рекомендуемым схемам терапии, описанным в разделе Способ применения и дозы.

Тромбоэмболия может приводить к остановке сердца.

Пациенты с приобретённой гемофилией

Клинические исследования с участием 61 пациента (суммарно 100 эпизодов применения эптакога альфа) показали, что некоторые побочные реакции встречаются чаще (1 % от количества эпизодов): случаи артериальной тромбоэмболии (окклюзия мозговых артерий, цереброваскулярная патология), случаи венозной тромбоэмболии (лёгочная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен), стенокардия, тошнота, лихорадка, эритематозная сыпь и увеличение содержания продуктов деградации фибрина при лабораторных исследованиях.

Образование ингибиторных антител

В постмаркетинговом применении и в клинических исследованиях не было получено подтверждённых данных об образовании ингибиторных антител к эптакогу альфа или фактору свёртывания крови VII у пациентов с гемофилией A или B. В постмаркетинговой наблюдательной программе сообщалось о случаях образования ингибиторных антител к эптакогу альфа у пациентов с врождённым дефицитом фактора свёртывания крови VII.

В ходе клинических исследований у пациентов с дефицитом фактора свёртывания крови VII, образование антител к эптакогу альфа или фактору свёртывания крови VII было единственной наблюдавшейся побочной реакцией (частота развития: часто (от ≥1/100 до <1/10)). В некоторых случаях был выявлен ингибирующий эффект антител in vitro. Образованию антител, возможно, способствовали присутствовавшие у этих пациентов факторы риска, такие как предыдущая терапия человеческой плазмой и/или плазменным фактором свёртывания крови VII, тяжёлая мутация гена фактора свёртывания крови VII или передозировка эптакогом альфа.

У пациентов с дефицитом фактора свёртывания крови VII, получающих терапию препаратом АриоСэвен™, следует контролировать развитие антител к фактору свёртывания крови VII, см. Особые указания.

Тромбоэмболические осложнения

При применении эптакога альфа у пациентов, чьи заболевания не входят в одобренные показания, случаи развития артериальной тромбоэмболии отмечались часто (от> 1/100 до <1/10). Более высокий риск развития случаев артериальной тромбоэмболии (см. Нарушения со стороны сосудов в вышеприведённой таблице) (5,6 % в группе пациентов, получавших терапию испытуемым препаратом, по сравнению с 3,0 % в группе пациентов, получавших плацебо) был выявлен в мета-анализе данных, совокупно полученных в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований по применению препарата для лечения заболеваний за пределами одобренных показаний, которые проводились в различных клинических группах пациентов, имевших различную характеристику заболевания и, соответственно, различный профиль риска. Применение препарата АриоСэвен™ за пределами одобренных показаний не рекомендуется, так как безопасность и эффективность такого применения не установлены.

Безопасность применения препарата АриоСэвен™

Эффективность и безопасность применения препарата АриоСэвен™ подтверждена в трёх контролируемых исследованиях: двойное слепое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов АриоСэвен™ и НовоСэвен^® у пациентов с врождённым дефицитом фактора VII (исследование IRCT201104266302N1); двойное слепое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов АриоСэвен™ и НовоСэвен^® у пациентов с врождённой ингибиторной гемофилией A/B (исследование IRCT201202106302N2) и пострегистрационное обсервационное исследование для определения статуса иммуногенности у пациентов, получавших одну или несколько доз АриоСэвен™ в повседневной практике с целью лечения или профилактики кровотечений при ингибиторной гемофилии А и В, дефиците фактора VII, тромбастении Гланцмана или других заболеваниях.

Исследование IRCT201104266302N1

В общей сложности 17 нежелательных явлений, связанных с препаратами и имеющими лёгкую степень тяжести, были зафиксированы с аналогичной частотой развития в обеих группах: 13 НЯ у 8 пациентов из группы препарата АриоСэвен™ и 4 НЯ у 3 пациентов из группы препарата НовоСэвен^®. Все нежелательные явления полностью разрешились, а пациенты прошли исследование полностью.

Исследование IRCT201202106302N2

В общей сложности 4 нежелательных явления, связанных с препаратами и имеющими лёгкую степень тяжести, были зафиксированы с аналогичной частотой развития в обеих группах у 3 пациентов из группы препарата АриоСэвен™ и 1 пациента из группы препарата НовоСэвен^®. Все нежелательные явления полностью разрешились, а пациенты прошли исследование полностью.

Сострегистрационное обсервационное исследование

В общей сложности 3 нежелательных явления, связанных с препаратом и имеющими лёгкую степень тяжести, были зафиксированы у 2 пациентов из группы препарата АриоСэвен™. Все нежелательные явления полностью разрешились, а пациенты прошли исследование полностью.

В ходе исследования не было получено данных об образовании ингибиторных антител к эптакогу альфа или фактору свёртывания крови VII у пациентов с ингибиторной гемофилией А и В, дефиците фактора VII, тромбастении Гланцмана или других заболеваниях.

В ходе клинических исследований дозолимитирующая токсичность эптакога альфа не изучалась.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки у пациентов с гемофилией. Единственным осложнением, связанным с передозировкой, было незначительное преходящее повышение артериального давления у 16-летнего пациента, получившего 24 мг rFVIIa вместо 5,5 мг.

Не сообщалось о случаях передозировки у пациентов с приобретённой гемофилией или тромбастенией Гланцмана.

У пациентов с дефицитом фактора свёртывания крови VII, для которых рекомендованная доза rFVIIa составляет 15–30 мкг/кг, один случай передозировки был связан с тромботическим осложнением (тромбоз сосудов затылочной области мозга) у пожилого пациента (старше 80 лет) мужского пола, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую дозу в 10–20 раз. Также сообщалось о связанном с передозировкой развитии антител к эптакогу альфа и FVII у одного пациента с дефицитом фактора свёртывания крови VII.

Не следует превышать рекомендованные дозы, так как отсутствует информация о связанном с этим дополнительным риском.

Данные о риске возможного взаимодействия между препаратом АриоСэвен™ и концентратами факторов свёртывания крови отсутствуют. Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и препарат АриоСэвен™.

По имеющимся данным, антифибринолитики снижают интраоперационную кровопотерю у пациентов с гемофилией, особенно при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, например, в полости рта. Опыт комбинированного применения антифибринолитиков и препарата АриоСэвен™ ограничен. На основании результатов доклинического исследования комбинированная терапия препаратами факторов свёртывания крови rFVIIa и rFXIII не рекомендуется. Клинические данные о взаимодействии факторов свёртывания крови rFVIIa и rFXIII отсутствуют.

Несовместимость

Препарат АриоСэвен™ нельзя смешивать с инфузионными растворами или назначать в капельнице.

При патологических состояниях, сопровождающихся повышенным высвобождением тканевого фактора, применение препарата АриоСэвен™ может быть связано с потенциальным риском развития тромботических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС).

К таким состояниям относятся тяжёлый атеросклероз, размозжённые раны, септицемия или ДВС-синдром. Пациентам, имеющим повышенный риск развития тромботических осложнений или синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС- синдром), пациентам, в анамнезе которых имеются ишемическая болезнь сердца и заболевания печени, а также пациентам в послеоперационном периоде и новорождённым детям препарат АриоСэвен™ следует назначать с осторожностью. В каждом случае потенциальная польза от применения препарата АриоСэвен™ для лечения пациентов с перечисленными состояниями должна быть тщательно взвешена по отношению к риску развития у них описанных осложнений. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Поскольку рекомбинантный фактор свёртывания крови Vila — препарат АриоСэвен™ — может содержать следовые количества мышиного IgG, коровьего IgG и прочие остаточные белки культуры (сывороточные белки хомячков и коров), у пациентов, получающих данный препарат, существует очень малая вероятность развития повышенной чувствительности к этим белкам. В этих случаях следует рассмотреть внутривенное применение антигистаминных препаратов в соответствии с принятыми алгоритмами лечения таких состояний и указаниями, содержащимися в инструкции по применению используемого антигистаминного препарата.

При наступлении аллергических или анафилактических реакций введение препарата следует немедленно прекратить. В случае развития анафилактического шока применяется стандартная терапия для купирования его симптомов. Необходимо предупреждать пациентов о ранних симптомах развития аллергических реакций. Они должны знать, что при развитии указанных симптомов им следует немедленно прекратить лечение данным препаратом и обратиться к своему лечащему врачу.

При тяжёлых кровотечениях препарат следует применять в стационарах, специализирующихся на лечении гемофилии с ингибиторами к факторам свёртывания крови VIII или IX, а, если это невозможно, в тесном сотрудничестве с врачом, специализирующимся на лечении гемофилии.

Если кровотечение у пациента не удаётся купировать, обязательна его госпитализация. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны при первой же возможности сообщать лечащему врачу или в стационар о каждом случае применения препарата АриоСэвен™ в домашних условиях.

У пациентов с дефицитом фактора свёртывания крови VII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора свёртывания крови VII до и после введения препарата АриоСэвен™. Если активность фактора свёртывания крови Vila не достигает ожидаемого значения, или кровотечение продолжается, несмотря на применение препарата в рекомендуемых дозах, можно предположить образование антител. В этом случае следует провести анализ на наличие антител. Сообщалось о случаях тромбоза при применении эптакога альфа в ходе хирургических вмешательств у пациентов с дефицитом фактора свёртывания крови VII, но данные о риске тромбоза у пациентов с дефицитом фактора свёртывания крови VII на фоне лечения препаратом АриоСэвен™ отсутствуют.

Эффективность и безопасность применения эптакога альфа для профилактики кровотечений

Эффективность и безопасность профилактического применения эптакога альфа подтверждены в двойном слепом неконтролируемом исследовании (исследование F7HAEM-1505) в одной группе пациентов. В исследование были включены пациенты с частыми эпизодами кровотечений в анамнезе (> 4 кровотечений в месяц). В течение первых трёх месяцев стандартного лечения пациенты наблюдались для установления частоты кровотечений. В течение следующих трёх месяцев им ежедневно вводили эптаког альфа. Введение дозы 90 мкг на кг массы тела один раз в день привело к снижению частоты кровотечений на 45 %. Средняя частота кровотечений снизилась с 5,4 в месяц в течение начального периода наблюдения до 2,8 в месяц в течение периода профилактического лечения (p < 0,001). В течение последующих трёх месяцев наблюдения без лечения средняя частота кровотечений (3,9 в месяц) была на 27 % ниже (p < 0,01), чем в начальный период. Безопасность и эффективность профилактического применения на протяжении периодов, длительность которых превышает три месяца, не установлены.

Имеются ограниченные клинические данные для профилактики кровотечений у детей менее 12 лет, поэтому в таких случаях препарат АриоСэвен™ следует назначать с осторожностью.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 2,4 мг (120 КЕД), 4,8 мг (240 КЕД).

При температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Для препарата — 2 года.

Для растворителя — 2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

AryoGen Pharmed, Иран