Безлотоксумаб

Безлотоксумаб — человеческое моноклональное антитело, полученное в клетках яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК, связывается с токсином В Clostridium difficile и нейтрализует его действие, не связывается с токсином A Clostridium difficile.

Безлотоксумаб предотвращает рецидив инфекции, вызванной Clostridium difficile (КДИ) путём создания пассивного иммунитета против токсина, продуцируемого при прорастании персистирующих спор C. difficile или при повторном инфицировании.

Фармакодинамические эффекты

Микробиология

Активность in vitro и in vivo

Эпитоп токсина B, с которым связывается безлотоксумаб, среди всех известных аминокислотных последовательностей токсинов является консервативным, однако не относится к неизменным.

Клинические исследования

Была проведена оценка эффективности безлотоксумаба в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований фазы 3 (MODIFY I и MODIFY II), в которых 810 пациентов были рандомизированы для лечения безлотоксумабом и 803 для применения плацебо.

Количество пациентов, завершивших участие в данных исследованиях и включённых в набор данных для полного анализа, составляло 781 в группе безлотоксумаба и 773 в группе плацебо. Все пациенты одновременно получали стандартную антибактериальную терапию КДИ. При рандомизации использовалась стратификация по антибактериальному препарату и статусу в отношении госпитализации (стационарное или амбулаторное лечение) на момент включения в исследование. У взрослых пациентов был подтверждён диагноз КДИ. который основывался на наличии диареи (3 эпизода неоформленного стула, соответствующего типам 5–7 по Бристольской шкале формы кала, или более в течение 24 часов или в течение меньшего интервала времени) и положительного результата исследования кала на наличие токсигенных штаммов C. difficile, полученного при анализе образца кала, собранного не более чем за 7 дней до включения в исследование.

Пациенты получали курс пероральной антибактериальной терапии продолжительностью 10–14 дней для лечения КДИ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин по выбору исследователя). Пациенты, которые принимали внутрь ванкомицин или фидаксомицин, могли также получать метронидазол внутривенно (в/в).

Безлотоксумаб или плацебо вводили в виде однократной инфузии до завершения антибактериальной терапии, затем в течение 12 недель после инфузии осуществлялось наблюдение за пациентами. День инфузии безлотоксумаба или плацебо варьировал от дня, предшествующего началу антибактериальной терапии, до дня 14 лечения, при этом медиана соответствовала дню 3.

Исходные характеристики 781 пациента, получавших безлотоксумаб, и 773 пациентов, получавших плацебо, во всех лечебных группах были сходными. Медиана возраста составила 65 лет, 85 % были представителями европеоидной расы. 57 % составляли женщины и 68 % получали стационарное лечение. Процент пациентов, получавших перорально в качестве антибактериальной терапии КДИ метронидазол (48%) и ванкомицин (48 %), был одинаковым, и только 4 % пациентов получали в качестве антибактериальной терапии фидаксомицин.

Значения частоты рецидива приведены в Таблице 1.

В Таблице 2 приведены результаты заранее запланированного составного анализа значений частоты рецидивов КДИ в предварительно определённых подгруппах пациентов высокого риска рецидива КДИ, полученных в двух исследованиях фазы З. В общей сложности 51 % пациентов были в возрасте ≥65 лет, 29 % — ≥75 лет и 39 % получали 1 или несколько антибактериальных препаратов для системного применения в течение 12-недельного периода наблюдения. Суммарно у 28 % пациентов наблюдался 1 или несколько эпизодов КДИ в течение 6 месяцев до эпизода, в связи с которым проводилось данное лечение (1 у 18 % пациентов, 2 у 7 % пациентов и у нескольких пациентов наблюдалось 3 и более эпизодов). У 21 % пациентов наблюдались нарушения со стороны иммунной системы, и у 16 % пациентов было отмечено тяжёлое клиническое течение КДИ. Среди 976/1554 (62 %) пациентов, у которых был получен положительный результат посева кала на C. difficile на исходном этапе, гипервирулентный штамм (риботипы 027, 078 или 244) был выделен у 22% (у 217 из 976 пациентов), из которых большинство (87 %, 189 из 217 штаммов) соответствовали риботипу 027.

Более высокий риск рецидива КДИ наблюдался преимущественно у пациентов, у которых присутствовали факторы риска, однако повышенный риск наблюдался не только у этих пациентов. Результаты, касающиеся эффективности, не указывают на наличие пользы от применения безлотоксумаба у пациентов без известных факторов риска КДИ.

В этих исследованиях значения частоты выздоровления для текущего эпизода КДИ в обеих лечебных группах были сравнимыми.

Иммуногенность

В исследованиях MODIFY I и MODIFY II была проведена оценка иммуногенности безлотоксумаба с использованием электрохемилюминесцентного анализа.

После применения безлотоксумаба в исследованиях MODIFY I и MODIFY II ни у одного из 710 пациентов, подлежащих оценке, не было получено положительного результата анализа на антитела к безлотоксумабу после начала лечения. Хотя применение безлотоксумаба предполагает однократное его введение, у 29 здоровых добровольцев была проведена оценка иммуногенности безлотоксумаба после введения второй дозы 10 мг/кг через 12 недель после введения первой дозы. После введения второй дозы антител к безлотоксумабу выявлено не было.

Данные по повторному введению безлотоксумаба у пациентов с КДИ отсутствуют.

Всасывание

Безлотоксумаб вводится в/в, и, в связи с этим, препарат сразу и полностью поступает в системный кровоток. После в/в введения однократной дозы безлотоксумаба 10 мг/кг у пациентов с КДИ средние значения AUC_(0–∞) и C_max составляли 53000 мкг × ч/мл и 185 мкг/мл соответственно. Экспозиция безлотоксумаба у здоровых добровольцев возрастала примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне доз от 0,3 до 20 мг/кг.

Распределение

Внесосудистое распределение безлотоксумаба носит ограниченный характер. Средний объём распределения безлотоксумаба составил 7,33 л (коэффициент вариации (CV): 16 %).

Биотрансформация

Безлотоксумаб подвергается катаболизму посредством процессов разрушения белка; метаболические процессы не играют роли в клиренсе препарата.

Выведение

Элиминация безлотоксумаба из организма осуществляется, в основном, посредством разрушения белка. Средний клиренс безлотоксумаба составил 0,317 л/сутки (CV: 41 %), а период полувыведения в конечной фазе (T_½) составлял примерно 19 дней (28 %).

Особые группы пациентов

Была проведена оценка влияния различных ковариат на фармакокинетику безлотоксумаба с использованием популяционного анализа фармакокинетики. Клиренс безлотоксумаба увеличивался с увеличением массы тела; возникшие в связи с этим различия в экспозиции эффективно корригируются путём применения дозы, рассчитанной на основании массы тела.

Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию безлотоксумаба и, в связи с этим, не требуют коррекции дозы: возраст (диапазон от 18 до 100 лет), пол, раса, этническая принадлежность, нарушение функции почек, нарушение функции печени и наличие сопутствующих заболеваний.

Нарушение функции почек

Была проведена оценка влияния нарушения функции почек на фармакокинетику безлотоксумаба у пациентов с лёгким (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60 — <90 мл/мин/1,73 м²), умеренным (рСКФ 30 — <60 мл/мин/1,73 м²) или тяжёлым 15 — <30 мл/мин/1,73 м²) нарушением функции почек, или с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Никаких клинически значимых различий в отношении экспозиции безлотоксумаба между пациентами с нарушением функции почек и нормальной функцией почек выявлено не было.

Нарушение функции печени

Была проведена оценка влияния нарушения функции печени на фармакокинетику безлотоксумаба у пациентов с нарушением функции печени (определялось как наличие 2 из следующих критериев или более: [1] концентрация альбумина ≤3,1 г/дл; [2] активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥2 × верхняя граница нормы (ВГН); [3] концентрация общего билирубина ≥1,3 × ВГН; или [4] лёгкое, умеренное или тяжёлое поражение печени, указанное при расчёте индекса коморбидности Чарльсона) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Никаких клинически значимых различий в отношении экспозиции безлотоксумаба между пациентами с нарушением функции печени и нормальной функцией печени выявлено не было.

Пожилой возраст

Была проведена оценка влияния возраста на фармакокинетику безлотоксумаба у пациентов в возрасте от 18 до 100 лет. Никаких клинически значимых различий в отношении экспозиции безлотоксумаба между пациентами пожилого возраста (65 лет и старше) и пациентами в возрасте до 65 лет выявлено не было.

Предотвращение рецидива инфекции Clostridium difficile у пациентов 18 лет и старше, которые в настоящее время получают лечение от C. difficile или имеют высокий риск рецидива.

• Гиперчувствительность.
• Беременность (эффективность и безопасность не подтверждены).
• Лактация.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).

Хроническая сердечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения безлотоксумаба при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В исследованиях на животных отсутствовали какие-либо данные, указывающие на наличие репродуктивной токсичности.

Применение препарата во время беременности противопоказано

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения безлотоксумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Не установлено, проникает ли безлотоксумаб в грудное молоко.

При необходимости применения в период лактации следует соотнести ожидаемую пользу лечения для матери и потенциальный риск для ребёнка.

Фертильность

Какие-либо клинические данные, касающиеся возможного влияния безлотоксумаба на фертильность, отсутствуют. На животных исследования фертильности не проводились. В исследованиях перекрёстной реактивности со схожими эпитопами тканей связывания безлотоксумаба с тканями репродуктивной системы не наблюдалось; также в исследованиях токсичности повторных доз на мышах не наблюдалось никаких значимых эффектов в отношении органов мужской и женской репродуктивных систем.

Безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены.

Внутривенно.

10 мг/кг в течение 1 часа в виде однократной дозы.

Обзор профиля безопасности

Была проведена оценка профиля безопасности безлотоксумаба в рамках двух клинических исследований фазы 3. Наиболее частыми нежелательными реакциями после лечения безлотоксумабом (зарегистрированными у ≥4 % пациентов на протяжении первых 4 недель после инфузии) были тошнота, диарея, повышение температуры тела и головная боль. Эти нежелательные реакции регистрировались со сходной частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших лечение безлотоксумабом.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 3 приведены нежелательные реакции, зарегистрированные в течение 4 недель после инфузии у пациентов, получавших безлотоксумаб, по системно-органным классам. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 – <1/10); нечастые (≥1/1000 – <1/100); редкие (≥1/10000 – <1/1000); очень редкие (<1/10,000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных частота не может быть установлена). В рамках каждой группы, сформированной на основании частоты, нежелательные реакции приведены в порядке её убывания.

¹ См. описание отдельных нежелательных реакций далее в тексте.

Описание отдельных нежелательных реакций

Серьёзные нежелательные реакции

В клинических исследованиях серьёзные нежелательные реакции, возникшие в течение 12 недель после инфузии, были зарегистрированы у 29 % пациентов, получавших лечение препаратом ЗИНПЛЛВА, и у 33 % пациентов, получавших плацебо.

Реакции, связанные с инфузией

В общей сложности у 10 % пациентов в группе, получавшей безлотоксумаб, наблюдалась одна или несколько нежелательных инфузионных реакций в день инфузии или на следующий день, а в группе плацебо — у 8 % пациентов. Инфузионные реакции, которые были зарегистрированы у >0,5 % пациентов, получавших безлотоксумаб, и частота которых у этих пациентов была большей, чем у пациентов, получавших плацебо, были следующими: тошнота (3 %), утомляемость (1 %), повышение температуры тела (1 %), головокружение (1 %), головная боль (2 %), одышка (1 %) и повышение артериального давления (1 %). У большинства пациентов, у которых наблюдались инфузионные нежелательные реакции, были зарегистрированы реакции с максимальной степенью выраженности, расценённой как лёгкая (78 %) или умеренная (20 %), и большинство этих реакций разрешились в течение 24 часов после их возникновения.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

В клиническом исследовании фазы 1 здоровые добровольцы получали две последовательные дозы безлотоксумаба 10 мг/кг с интервалом между введениями 12 недель. Нежелательные реакции, зарегистрированные после введения второй дозы, существенно не отличались от таковых, наблюдаемых после первой дозы, и соответствовали нежелательным реакциям, зарегистрированным в двух исследованиях фазы 3 (исследования MODIFY I и MODIFY II; см. раздел «ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА» подраздел «Фармакодинамика»), в рамках которых все пациенты получали однократную дозу препарата.

Клинический опыт, связанный с передозировкой препарата, отсутствует. В клинических исследованиях здоровые добровольцы получали препарат в дозах до 20 мг/кг, которые, в целом, хорошо переносились. В случае передозировки необходимо тщательное наблюдение за пациентом в отношении признаков или симптомов нежелательных реакций; также должно быть назначено соответствующее симптоматическое лечение.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами, имеющих официальный статус, не проводилось. Терапевтические моноклональные антитела обычно не обладают значимым потенциалом в отношении лекарственных взаимодействий, так как не оказывают непосредственного влияния на ферменты системы цитохрома P450 и не являются субстратами печёночных или почечных транспортёров.

Лекарственные взаимодействия, опосредованные безлотоксумабом, маловероятны в связи с тем, что мишенью для безлотоксумаба является экзогенный токсин.

Совместно с безлотоксумабом применялась стандартная антибактериальная терапия КДИ с использованием препаратов для приёма внутрь.

Безлотоксумаб не является препаратом для лечения КДИ и не оказывает никакого влияния на текущий эпизод КДИ. Безлотоксумаб следует применять во время курса антибактериальной терапии КДИ. Данные, касающиеся эффективности безлотоксумаба при его введении через 10–14 дней после начала антибактериальной терапии КДИ, отсутствуют.

Безлотоксумаб нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Опыт повторного введения безлотоксумаба у пациентов с КДИ отсутствует. В клинических исследованиях пациентам с КДИ вводили только однократную дозу безлотоксумаба.

Безлотоксумаб не оказывает влияние или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  J06BB21, J06BC03

• Фармакологическая группа

  Иммуноглобулины

• Код МКБ 10

  A04.7 Энтероколит

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)