Фидаксомицин

Фидаксомицин — антибиотик, макролид.

Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E. coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование Clostridium difficile in vitro.

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен время-зависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим параметром клинической эффективности.

Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и Clostridium difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретённой устойчивостью, составляет ≥1,0 мг/л.

Спектр противомикробного действия

Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении Clostridium difficile.

МПК90 фидаксомицина в отношении Clostridium difficileсоставляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, ОР-1118, — 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.

Влияние на кишечную флору

В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.

Механизм развития устойчивости

Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрёстной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) был значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; -6,8 %]).

Тем не менее, дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.

Лечение диареи, связанной с Clostridium difficile.

• Повышенная чувствительность к фидаксомицину;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения фидаксомицина при беременности у человека не проведено.

Исследования на животных не выявили доказательств повреждения плода.

Применение фидаксомицина у беременных женщин возможно когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения фидаксомицина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли фидаксомицин в человеческое грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

Применение с осторожностью.

Безопасность и эффективность фидаксомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Для приёма внутрь.

Можно принимать одновременно или независимо от приёма пищи.

Взрослые и пожилые люди (в возрасте ≥ 65 лет)

Рекомендуемая доза составляет 200 мг (одна таблетка) 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней.

Почечная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению у данной группы пациентов, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Печёночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению в данной группе пациентов, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

• Часто — тошнота, рвота, запор.
• Нечасто — головокружение, головная боль, дисгевзия; сухость во рту, вздутие живота, метеоризм; снижение аппетита; повышение уровня аланинаминотрансферазы.
• Частота не известна — реакции гиперчувствительности (ангионевротический отёк, диспноэ).

Случаи острой передозировки не отмечены.

Фидаксомицин является субстратом для P-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором последнего в кишечнике.

Совместное введение однократных доз ингибитора P-гликопротеина циклоспорина A и фидаксомицина у здоровых добровольцев приводило к повышению значений C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») фидаксомицина, в 4 раза и 2 раза, соответственно, и к повышению значений C_max и AUC его основного метаболита — ОР-1118, в 9,5 раз и 4 раза, соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций неясна, не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Фидаксомицин при приёме в дозе 200 мг 2 раза в день оказывает незначительное, клинически незначимое влияние на концентрацию дигоксина в системном кровотоке.

Тем не менее, нельзя исключать более выраженное действие на субстраты для Р-гликопротеина, которые имеют более низкую биодоступность и более восприимчивы к подавлению Р-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая острый ангионевротический отёк.

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с псевдомембранозным колитом, фульминантной или жизнеугрожающей инфекцией, вызванной Clostridium difficile.

Данные по применению препарата у пациентов с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника отсутствуют. У таких пациентов фидаксомицин должен применяться с осторожностью в связи с риском увеличения всасывания и потенциальным риском развития системных нежелательных реакций.

Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  A07AA12

• Фармакологическая группа

  Макролиды и азалиды

• Код МКБ 10

  A04.7 Энтероколит

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)