Метронидазол

Фармакологическое действие

Метронидазол — противопротозойный и противомикробный препарат. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведёт к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis,Giardia intestinalis, Lamblia spp.; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Bacteroides spp. (в том числе B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus),Fusobacterium spp., Veillonella sрр., Prevotella (P. bivia, P. buccae, P. Disiens); анаэробных грамположительных палочек: Clostridium spp., Eubacterium spp.; анаэробных грамположительных кокков: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. Трихомонацидное действие (гибель 99 % приведённых выше простейших) наблюдается при концентрации препарата 2,5 мкг/мл в течение 24 часов. Для анаэробных микроорганизмов МПК₉₀ составляет 8 мкг/мл. В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

При назначении людям, страдающим хроническим алкоголизмом, формирует у них отвращение к алкоголю (вызывает антабусподобный синдром).

К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.

Фармакокинетика

Абсорбция

При приёме внутрь метронидазол быстро и почти полностью всасывается (биодоступность не менее 80 %). Приём пищи не влияет на абсорбцию. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–3 часа и составляет от 6 до 40 мкг/мл в зависимости от дозы.

После вагинального введения метронидазол подвергается системной абсорбции (около 56 %). При внутривенном введении 500 мг метронидазола в течение 20 минут больным с анаэробной инфекцией концентрация препарата в сыворотке крови через час 35,2 мкг/мл, через 4 часа — 33,9 мкг/мл, через 8 часов — 25,7 мкг/мл.

Распределение

Обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая лёгкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко, проходит через плацентарный барьер.

Биотрансформация

В организме метаболизируется около 30–60 % метронидазола путём гидроксилирования, окисления боковой цепи и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных и активного (2-оксиметронидазол) метаболитов. Основной метаболит также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Выведение

Период полувыведения (T_½) равен 8–10 часам, связь с белками крови незначительная и не превышает 10–20 %. При алкогольном поражении печени T_½ составляет 18 часов (10–29 часов), у новорождённых, родившихся при сроке беременности 28–30 неделе — около 75 часов; 32–35 недель — 35 часов; 36–40 недель — 25 часов. Почечный клиренс составляет 10,2 мл/мин. Выведение препарата осуществляется на 40–70 % через почки (в неизменённой форме — около 20 % от принятой дозы) и с калом.

У пациентов с нарушением функции почек после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови (поэтому у больных с тяжёлой почечной недостаточностью частоту приёма следует уменьшать). Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе (T_½ сокращается до 2,6 часа). При перитонеальном диализе выводится почками в незначительных количествах.

Показания

Системное применение

Протозойные инфекции: внекишечный амёбиаз, включая амёбный абсцесс печени, кишечный амёбиаз (амёбная дизентерия), трихомониаз (в том числе трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит).
Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в том числе В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron, В. Vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции центральной нервной системы, в том числе менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс лёгких, сепсис.
Инфекции, вызываемые видами Clostridium spp., Peptococcus niger и Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища).
Псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков).
Гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori.
Профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, околоректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).
Лучевая терапия больных с опухолями — в качестве радиосенсибилизирующего средства в случаях, когда резистентность опухоли обусловлена гипоксией в клетках опухоли.

Интравагинальное применение

Урогенитальный трихомониаз (в том числе уретрит, вагинит), неспецифический вагинит различной этиологии подтверждённый клиническими и микробиологическими данными.

Наружное применение

Розовые угри (в том числе постстероидные), вульгарные угри, инфекционные заболевания кожи, периоральный дерматит, пролежни, трофические язвы, ожоги, себорейная экзема, жирная себорея, себорейный дерматит, трофические язвы нижних конечностей (на фоне варикозного расширения вен, сахарного диабета), вялозаживающие раны, геморрой, трещины заднего прохода.

Стоматология

Смешанные бактерийные инфекции (аэробные и анаэробные), обычно в сочетании с соответственно подобранным антибиотиком, заболевания пародонта, гнойно-воспалительные процессы челюстно-лицевой области.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метронидазолу или другим производным нитроимидазола;
лейкопения (в том числе в анамнезе);
органические поражения центральной нервной системы (в том числе эпилепсия);
печёночная недостаточность (в случае назначения больших доз);
беременность (Ⅰ триместр);
лактация (кормление грудью).

С осторожностью

Печёночная энцефалопатия;
алкоголизм;
острые и хронические заболевания периферической и центральной нервных систем (риск утяжеления неврологической симптоматики);
почечная недостаточность;
беременность (Ⅱ–Ⅲ триместры).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения метронидазола при беременности не проведено.

Метронидазол проникает через плацентарный барьер.

Противопоказано применение препарата в Ⅰ триместре беременности. Применение метронидазола во Ⅱ и Ⅲ триместрах беременности возможно по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения метронидазола в период грудного вскармливания не проведено.

Метронидазол проникает в грудное молоко, создаёт концентрации, аналогичные таковым в плазме крови. Может придавать горький вкус материнскому молоку.

После применения метронидазола грудное вскармливание необходимо прекратить на 48 часов.

Способ применения и дозы

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Внутрь и парентерально.

Внутрь, во время или после еды (или запивая молоком), не разжёвывая.

При трихомониазе — по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней или по 400 мг 2 раза в сутки в течение 5–8 дней. Женщинам необходимо дополнительно назначать метронидазол в форме вагинальных свечей или таблеток. При необходимости можно повторить курс лечения или повысить дозу до 0,75–1 г/сут. Между курсами следует сделать перерыв в 3–4 недели с проведением повторных контрольных лабораторных исследований. Альтернативной схемой терапии является назначение по 2 г однократно пациенту и его половому партнёру.

Детям 2–5 лет — 250 мг/сут; 5–10 лет — 250–375 мг/сут, старше 10 лет — 500 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на 2 приёма. Курс лечения — 10 дней.

При лямблиозе — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5–7 дней.

Детям до 1 года — по 125 мг/сут, 2–4 лет — по 250 мг/сут, 5–8 лет — по 375 мг/сут, старше 8 лет — по 500 мг/сут (в 2 приёма). Курс лечения — 5 дней.

При гиардиазисе — по 15 мг/кг/сут в 3 приёма в течение 5 дней.

Взрослым: при бессимптомном амёбиазе (при выявлении кисты) суточная доза — 1–1,5 г (по 500 мг 2–3 раза в сутки) в течение 5–7 дней.

При хроническом амёбиазе суточная доза — 1,5 г в 3 приёма в течение 5–10 дней, при острой амёбной дизентерии — 2,25 г в 3 приёма до прекращения симптомов.

При абсцессе печени максимальная суточная доза — 2,5 г в 1 или 2–3 приёма, в течение 3–5 дней, в комбинации с антибиотиками (тетрациклинами) и другими методами терапии.

Детям 1–3 лет — ¼ дозы взрослого, 3–7 лет — ⅓ дозы взрослого, 7–10 лет — ½ дозы взрослого.

При балантидиазе — 750 мг 3 раза в сутки в течение 5–6 дней.

При язвенном стоматите взрослым назначают по 500 мг 2 раза в сутки в течение 3–5 дней; детям в этом случае препарат не показан.

При псевдомембранозном колите — по 500 мг 3–4 раза в сутки.

Для эрадикации Helicobacter pylori — по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней (в составе комбинированной терапии, например комбинации с амоксициллином 2,25 г/сут).

При лечении анаэробной инфекции максимальная суточная доза — 1,5–2 г.

При лечении хронического алкоголизма назначают по 500 мг/сут на период до 6 (не более) месяцев.

Для профилактики инфекционных осложнений — по 750–1 500 мг/сут в 3 приёма за 3–4 дня до операции или однократно 1 г в первые сутки после операции. Через 1–2 дня после операции (когда уже разрешён приём внутрь) — по 750 мг/сут в течение 7 дней.

При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза должна быть уменьшена в 2 раза.

Суспензия для приёма внутрь. Анаэробные бактериальные инфекции: детям — 7 мг/кг каждые 8 часов, курс лечения — 7–10 дней; лямблиоз: детям 2–5 лет — 200 мг/сут, 5–10 лет — 300 мг/сут, 10–15 лет — 400 мг/сут. Продолжительность лечения лямблиоза — 5 дней. Курс лечения можно повторить через 10–15 дней

Парентерально. Взрослым и детям старше 12 лет в начальной дозе 0,5–1 г внутривенно капельно (длительность инфузий — 30–40 минут), а затем каждые 8 часов по 500 мг со скоростью 5 мл/мин. При хорошей переносимости после первых 2–3 инфузий переходят на струйное введение. Курс лечения — 7 дней. При необходимости внутривенное введение продолжают в течение более длительного времени. Максимальная суточная доза — 4 г. По показаниям осуществляют переход на поддерживающий приём внутрь в дозе по 400 мг 3 раза в сутки. Детям в возрасте до 12 лет назначают по той же схеме в разовой дозе — 7,5 мг/кг.

При гнойно-септических заболеваниях обычно проводят 1 курс лечения.

В профилактических целях взрослым и детям старше 12 лет назначают внутривенно капельно по 0,5–1 г накануне операции, в день операции и на следующий день — 1,5 г/сут (по 500 мг каждые 8 часов). Через 1–2 дня переходят на поддерживающую терапию внутрь. Больным с хронической почечной недостаточностью и клиренсе креатинина менее 30 мл/мин и/или печёночной недостаточностью максимальная суточная доза — не более 1 г, кратность приёма — 2 раза в сутки.

В качестве радиосенсибилизирующего средства вводят внутривенно капельно из расчёта 160 мг/кг или 4–6 г/м² поверхности тела за 0,5–1 час до начала облучения. Применяют перед каждым сеансом облучения в течение 1–2 недель. В оставшийся период лучевого лечения метронидазол не применяют. Максимальная разовая доза должна не превышать 10 г, курсовая — 60 г. Для снятия интоксикации, вызванной облучением, применяют капельное введение 5 % раствора декстрозы, гемодеза или 0,9 % раствора натрия хлорида.

При раке шейки матки и тела матки, раке кожи используют в виде местных аппликаций (3 г растворяют в 10 % растворе ДМСО), смачивают тампоны, которые применяют местно, за 1,5–2 часа до облучения). При плохой регрессии опухоли аппликации проводят в течение всего курса лучевой терапии. При положительной динамике очищения опухоли от некроза — в течение первых 2 недель лечения.

Местно. Наносят на предварительно очищенную поражённую кожу тонким слоем 2 раза в судки, утром и вечером, в течение 3–9 недель. При необходимости накладывают окклюзионную повязку. Выраженный терапевтический эффект обычно отмечается уже после 3 недель лечения. При вульгарных угрях препарат можно назначать на фоне приёма антибиотиков. При лечении ран режим дозирования устанавливают индивидуально.

Побочные действия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, глоссит, стоматит, «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, панкреатит (обратимые случаи), изменение цвета языка / «обложенный язык» (из-за разрастания грибковой микрофлоры).

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк, анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, судороги, головокружение, сообщалось о развитии энцефалопатии и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм, тремор), которые являются обратимыми после отмены метронидазола. асептический менингит.

Нарушения психики

Психотические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.

Нарушения со стороны органов зрения

Преходящие нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, расплывчатость контуров предметов, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; нейропатия/неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), развитие холестатического или смешанного гепатита и генатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой;

У пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибактериальными средствами, наблюдались случаи развития печёночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд, гиперемия кожи, крапивница, пустулёзная кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Окрашивание мочи в коричневато-красноватый цвет, обусловленной наличием в моче водорастворимого метаболита метромидазола, дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка, заложенность носа, артралгии, слабость (для лекарственных форм для приёма внутрь и парентерального применения), тромбофлебит (боль, гиперемия или отёчность в месте введения) (для лекарственных форм для парентерального применения). При интравагинальном применении — зуд, жжение, боль и раздражение во влагалище; густые, белые, слизистые выделения из влагалища без запаха или со слабым запахом, учащённое мочеиспускание; после отмены препарата возможно развитие кандидоза влагалища; ощущение жжения или раздражение полового члена у полового партнёра. При наружном применении — гиперемия, шелушение и жжение кожи, слезотечение (если гель нанесён близко к глазам).

Лабораторные и инструментальные данные

Уплощение зубца T на электрокардиограмме.

Передозировка

Симптомы

Тошнота, рвота, атаксия, в тяжёлых случаях — периферическая нейропатия и эпилептические припадки.

Лечение

Симптоматическая терапия; специфический антидот отсутствует.

Взаимодействие

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведёт к увеличению времени образования протромбина.
Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола.
Одновременное применение метронидазола с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением — не менее 2 недель).
Метронидазол для внутривенного введения не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами.
Циметидин подавляет метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.
Одновременное назначение препаратаов, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.
При одновременном приёме метронидазола с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме и развитие симптомов интоксикации.
Не рекомендуется сочетать лечение метронидазолом с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).
Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Особые указания

В период лечения противопоказан приём этанола (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции: спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).

В комбинации с амоксициллином не рекомендуется применять у пациентов моложе 18 лет.

При длительной терапии необходимо контролировать картину крови.

При развитии лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса. Появление атаксии, головокружения и любое другое ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.

Может иммобилизовать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона. Окрашивает мочу в тёмный цвет.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнёров. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение трёх очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3–4 недель следует провести 3 анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успешно леченных больных непереносимость лактозы, вызванная инвазией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

При наружном применении следует избегать попадания в глаза (может вызывать слезотечение). В случае попадания геля в глаза их следует незамедлительно промыть большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.