Церетек^®

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

1 флакон с лиофилизатом содержит:

Активное вещество: Эксаметазим — 0,5 мг

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид — 4,5 мг

Олова дихлорида дигидрат — 7,6 мкг

1 мл готового препарата содержит:

Активное вещество: Эксаметазим — 0,1 мг

^99mТс -74-222 МБк

Вспомогательные вещества:

олова дихлорида дигидрат 1,5 мкг, что соответствует

олова дихлорида и олова тетрахлорида 0,78 мкг

Натрия хлорид 9,9 мг

Вода для инъекций до 1 мл

Лиофилизат белого или почти белого цвета.

Готовый препарат — бесцветная прозрачная жидкость, свободная от механических включений.

Физико-химичесике свойства

Церетек^® — представляет собой лиофилизат, используемый для приготовления диагностического радиофармацевтического препарата, путём растворения его в растворе натрия ^99mТс-пертехнетата, полученного из генератора ^99mТс. Изотоп ^99mТс имеет период полураспада 6 ч, при распаде испускает гамма-кванты с энергией 140 КэВ и выходом 90 %.

Фармакокинетика

Внутривенное введение

^99mТс-эксаметазим представляет собой неполярный липофильный комплекс, имеющий низкий молекулярный вес и способный проникать через гематоэнцефалический барьер. После внутривенного введения препарат быстро выводится из крови. Содержание препарата в головном мозге достигает максимума 3,5–7,0 % от введённой дозы в течение одной минуты после внутривенного введения. Около 15 % дозы, накопленной в головном мозге, вымывается ко 2-й минуте после введения, после чего уровень препарата медленно изменяется в течение 24 часов в основном в связи с процессом распада ^99mТс. Препарат распределяется в головном мозге, а также в мышцах и мягких тканях. Около 20 % введённой дозы обнаруживается в печени сразу после инъекции и выводится из неё с желчью. Около 40 % введённой дозы выводится почками с мочой в течение 48 часов после введения, что сопровождается значительным снижением концентрации препарата в скелетных мышцах и мягких тканях.

Меченые лейкоциты

Аутогенные лейкоциты, меченные ^99mТс -эксаметазимом in vitro, при последующем введении в кровоток являются неинвазивным способом диагностирования различных воспалительных состояний, в результате естественной миграции лейкоцитов в очаги воспаления. После разделения лейкоцитов и введения в них метки определяется эффективность мечения, равная примерно 55 %, из которых, около 78 % связано с нейтрофилами.

После введения в кровоток лейкоциты, меченные ^99mТс in vitro, распределяются в печени (в течение 5 минут) и селезёнке (в течение примерно 40 минут) и в общей циркуляции (последняя представляет примерно 50 % от общего количества лейкоцитов).

Примерно 37 % лейкоцитов, меченных ^99mТс, высвобождается из кровотока через 40 минут после инъекции. Активность ^99mТс понемногу уменьшается и экскретируется частично почками, частично печенью и через желчный пузырь, что приводит к аккумуляции активности в толстой кишке.

Фармакодинамика

Фармакологических эффектов после внутривенного введения Церетека^® в рекомендованных дозах не отмечается.

Церетек^® предназначен только для диагностических целей.

Сцинтиграфия головного мозга для диагностики заболеваний, связанных с нарушением церебрального кровообращения, в частности, транзиторная ишемия головного мозга, инсульт, эпилепсия, деменция, опухолевые новообразования.

При использовании меченых лейкоцитов — для визуализации очагов воспаления различного происхождения и локализации.

Повышенная чувствительность к эксаметазиму или любому другому компоненту препарата.

Беременность (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»).

Возраст до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность применения у пациентов данной возрастной группы не установлены.

При необходимости введения радиофармацевтических препаратов женщине детородного возраста, необходимо получить достоверную информацию об отсутствии у неё беременности. Любая женщина, у которой имеется задержка менструации, должна считаться беременной, пока не доказано обратное. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов, в которых не используется ионизирующее излучение.

Препарат не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Данные по экскреции ^99mТс-эксаметазима в грудное молоко отсутствуют; если введение радиофармацевтического препарата необходимо пациентке в период грудного вскармливания, следует рекомендовать ей прекратить грудное вскармливание не менее, чем на 24 часа после введения препарата.

Готовый к использованию препарат вводится внутривенно.

Приготовление препарата

Все операции проводить с соблюдением методов асептики.

1. Поместить флакон с лиофилизатом в защитный контейнер и снять защитный колпачок.
2. Протереть пробку флакона салфеткой для дезинфекции.
3. Используя 10 мл стерильный шприц с защитой от ионизирующего излучения, внести 99_т во флакон с лиофилизатом 5 мл стерильного элюата из генератора ^99mТс (см. «Рекомендации»).
4. Перед тем, как извлечь шприц из флакона с препаратом, нужно набрать в него 5 мл газа над раствором для нормализации давления внутри флакона.
5. Аккуратно встряхивать флакон в течение 10 сек до полного растворения лиофилизата.
6. Определить общую радиоактивность во флаконе и рассчитать объём, необходимый для введения пациенту или для приготовления меченых ^99mТс лейкоцитов.
7. Радиоактивность, объём, дату и время приготовления записать на стикере для флакона.
8. Приготовленный препарат использовать в течение 30 минут после приготовления.
9. Утилизировать любой неиспользованный радиоактивный материал в соответствии с установленными требованиями.

Рекомендации

• Для достижения максимальной радиохимической чистоты при приготовлении раствора следует использовать свежий элюат, полученный менее, чем за 2 часа до приготовления раствора из ^99mТс генератора, который был элюирован в течение 24 часов.
• Во флакон можно добавлять 0,37–1,11 ГБк (10–30 мКи) ^99mТс.
• Перед приготовлением раствора элюат может быть доведён до необходимой концентрации радиоактивности (0,37–1,11 ГБк в 5 мл) путём разведения физиологическим раствором натрия хлорида для инъекций.

Значение pH приготовленного раствора для инъекций должно быть в пределах 9,0–9,8. Сцинтиграфия головного мозга

Рекомендованная активность составляет 350–500 МБк.

Локализация очагов накопления лейкоцитов, меченных ^99тТс in vivo

Рекомендованная активность составляет 200 МБк.

Суспензию лейкоцитов, меченных ^99mТс, вводят с помощью иглы 19G в максимально короткий промежуток времени после её приготовления. В динамическом режиме визуализацию можно проводить в течение первых 60 минут после введения суспензии для определения клиренса лёгких и для визуализации миграции клеток. Статическую визуализацию следует проводить через 3–4 часа и через 24 часа после введения суспензии для обнаружения очаговой гиперфиксации лейкоцитов.

Лучевые нагрузки

Сцинтиграфия головного мозга

В таблице представлены данные по дозиметрии согласно публикации № 62 Международной комиссии по радиологической защите (ICRP), Пергамон пресс, 1991.

Эффективная доза составляет 4,7 мЗв / 500 мБк в расчёте на взрослого пациента (70 кг).

Сцинтиграфия очагов воспаления

В таблице представлены данные по дозиметрии согласно публикации № 80 Международной комиссии по радиологической защите (ICRP), радиационные дозы для пациентов после приёма радиофармацевтического препарата, Пергамон пресс, 1998.

Эффективная доза составляет 2,2 мЗв/200 МБк в расчёте на взрослого пациента (70 кг).

Нежелательные явления при введении ^99mТс -эксаметазима очень редки: сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности, сопровождающихся возникновением сыпи после внутривенного введения готового препарата. Также сообщалось о возможном развитии реакции повышенной чувствительности после введения лейкоцитов, меченных ^99mТс in vivo. Для каждого пациента воздействие ионизирующей радиации должно быть оправдано с учётом ожидаемого положительного эффекта. Радиоактивность введённого препарата должна быть такова, чтобы конечное излучение было настолько низким, насколько это возможно, с учётом необходимости получения требуемого диагностического результата. Воздействие излучения может быть связанно с развитием рака и возможностью появления наследуемых дефектов. По имеющимся на текущий момент данным для диагностических радиационных исследований такие отрицательные воздействия маловероятны из-за низкой дозы облучения. Для большинства диагностических радиационных исследований полученная доза облучения не превышает 20 мЗв. В некоторых исследованиях дозы могут быть скорректированы в сторону увеличения.

* очень часто: частота возникновения осложнения — > или = 10 %;

часто: частота возникновения осложнения — > или = 1 %, <10 %;

не часто: частота возникновения осложнения — > или = 0,1 %, <1 %;

редко: частота возникновения осложнения — > или = 0,01 %, <0,1 %;

очень редко: частота возникновения — < 0,01 %;

не известно: частота не может быть рассчитана на основании имеющихся данных.

При применении препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению передозировка маловероятна. В случае передозировки для уменьшения радиационной нагрузки на пациента необходимо стимулировать частое мочеиспускание и дефекацию.

Не выявлено. Не рекомендуется смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

Флакон с лиофилизатом содержит 1,77 мг натрия /флакон (0,354 мг/мл), что следует принять во внимание у пациентов, которые находятся на гипонатриевой диете.

Применение препарата может вызвать реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию. На случай их возникновения необходимо иметь в наличии необходимые препараты и оборудование для оказания немедленной медицинской помощи.

Препарат должен готовиться и применяться только квалифицированным персоналом в отделении ядерной медицины в условиях асептики. Введение радиофармацевтических препаратов создаёт риски внешнего радиационного загрязнения мочой, рвотными массами и т.д. Должны соблюдаться меры предосторожности при работе с радиоактивными материалами, а также условия асептики при работе с препаратом. Готовый препарат хранят в соответствии с национальными правилами по обеспечению радиационной безопасности. Любой неиспользованный радиоактивный материал утилизируют в соответствии с действующим законодательством.

Перед применением препарата, для подтверждения качества, необходимо провести определение радиохимической чистоты препарата по следующей методике:

Определение радиохимической чистоты

В приготовленном растворе эксаметазима для инъекций могут присутствовать три потенциальные примеси. Это вторичный комплекс ^99mТс-эксаметазима, свободный пертехнетат и восстановленный-гидролизованный ^99mТс. Для полного определения радиохимической чистоты раствора препарата необходимо использовать две хроматографические системы: бутан-2-он (МЭК) и 0,9 % раствор натрия хлорида.

Пробы испытуемого раствора наносят иглой примерно в 2,5 см от нижнего края двух хроматографических полосок Varian SA (2 см (± 2 мм) х 20 см). После чего полоски сразу помещают в приготовленные хроматографические камеры, которые содержат свежий растворитель с толщиной слоя 1 см, для проведения восходящей хроматографии. После перемещения фронта растворителя на 14 см от старта, полоски вынимают из хроматографической камеры, высушивают и с использованием соответствующего оборудования определяют радиоактивность.

Результаты хроматографирования Система 1 (Varian SА: бутан-2-он (МЭК)

Вторичным комплекс ^99mТс-эксаметазима и восстановленный-гидролизованный ^99mТс остаются на линии нанесения проб.

Липофильный комплекс ^99mТс -эксаметазима и пертехнетат перемещаются с фронтом (R_f 0,8–1,0).

Система 2 (Varian SA: 0.9 % натрия хлорид)

Липофильный комплекс ^99mТс -эксаметазима, вторичный комплекс ^99mТс -эксаметазим и

восстановленный-гидролизованный ^99mТс остаются на старте.

Пертехнетат перемещается с R_f 0,8–1,0.

Рассчитать активность (%), обусловленную комплексом ^99mТс -эксаметазима и восстановленным-гидролизованным ^99mТс по хроматограммам Системы 1 (А %). Рассчитать активность (%), обусловленную пертехнетатом по хроматограммам Системы 2 (В %). Радиохимическая чистота (как процент липофильного комплекса ^99mТс -эксаметазима определяется следующим образом: 100 — (A % + B %), где А % — уровень вторичного комплекса ^99mТс -эксаметазима и восстановленного-гидролизованного 99mТс; B % — уровень пертехнетата.

При отборе проб для проведения теста в течение 30 минут после приготовления раствора препарата можно ожидать, что радиохимическая чистота составит не менее 80 %. Тест по определению радиохимической чистоты следует проводить сразу после отбора проб.

Методика выделения лейкоцитов и последующее их меченые in vitro ^99mТс-эксаметазимом

Все операции проводить с соблюдением методов асептики.

1. В два 60 мл пластиковых негепаринизированных шприца набрать по 9 мл смеси, состоящей из раствора лимонной кислоты — цитрата декстрозы (см. «Примечания»).
2. В каждый из шприцев, используя иглу-бабочку (19G), отобрать по 51 мл крови пациента. Закрыть шприцы стерильными наконечниками.
3. Подготовить 5 универсальных пробирок и внести в них по 2 мл раствора гидроксиэтилкрахмала.
4. Не вставляя иглу в шприц, перенести из шприцев по 20 мл крови в каждую из 5 универсальных пробирок, содержащих гидроксиэтилкрахмал. Оставшиеся 20 мл крови перенести в пробирку, не содержащую гидроксиэтилкрахмал.

Рекомендация: для предупреждения образования пузырьков и вспенивания кровь осторожно сливать по стенкам пробирок.

5. Аккуратно перемешать кровь и гидроксиэтилкрахмал однократным переворачиванием пробирки. Снять крышку с универсальной пробирки и удалить образовавшиеся пузырьки воздуха с помощью стерильной иглы. Надеть крышку и дать пробиркам отстояться в течение 30–60 минут для оседания эритроцитов.

Рекомендация: скорость оседания эритроцитов зависит от состояния здоровья пациента. Процесс можно считать завершенным, когда эритроциты осядут минимум на половину всего объёма пробирки.

6. Параллельно, вторую пробирку, свободную от гидроксиэтилкрахмала и содержащую 20 мл цельной крови, центрифугируют при 2 000 g в течение 10 минут. Полученный супернатант содержит свободную от клеток плазму и раствор лимонной кислоты — цитрата декстрозы и хранится при комнатной температуре. Супернатант используют в качестве среды при мечении лейкоцитов.
7. После завершения процесса осаждения эритроцитов в первой пробирке осторожно, не допуская попадания эритроцитов, перенести 15 мл надосадочной жидкости (мутная жидкость бледно-жёлтого цвета), состоящей из плазмы с лейкоцитами и тромбоцитами, в чистые универсальные пробирки.

Рекомендация: при отборе проб не следует пользоваться иглой во избежание случайного повреждения клеток.

8. Полученную надосадочную жидкость центрифугировать при 150 g в течение 5 минут для получения супернатанта, состоящего из плазмы с тромбоцитами, и осадка — «смеси» лейкоцитов.
9. Максимально возможное количество супернатанта перенести в чистые универсальные пробирки и центрифугировать при 2 000 g в течение 10 минут для получения дополнительной надосадочной жидкости, свободной от клеток плазмы. Полученная надосадочная жидкость содержит гидроксиэтилкрахмал и будет использована для промывания клеток после введения в них метки.
10. Параллельно, осторожно постукивая и вращая пробирку, отделить от стенок осадок, представляющий собой «смесь» лейкоцитов. Шприцем без иглы, поместить клетки в одну пробирку и, используя тот же шприц, добавить 1 мл супернатанта, полученного в пункте 6. Осторожно вращая пробирку, ресуспендировать клетки.
11. Используя методику, изложенную в пункте «Приготовление препарата», подготовить раствор ^99mТс-эксаметазима, путём добавления из генератора ^99mТс 5 мл элюата с содержанием ^99mТс О₄-500 МБк (13,5 мКи).
12. Немедленно добавить 4 мл приготовленного раствора ^99mТс-эксаметазима в «смесь» лейкоцитов и супернатанта (см. пункт 10).
13. Осторожно вращая пробирку, перемешать содержимое и оставить на 10 минут при комнатной температуре.
14. При необходимости немедленно нанести пробы на хроматографические полоски для проведения оценки радиохимической чистоты ^99mТс-эксаметазима в соответствии с инструкциями, изложенными в пункте «Определение радиохимической чистоты».
15. Для того чтобы остановить процесс введения меток в клетки, по окончании 10 минут в пробирку осторожно добавить 10 мл надосадочной жидкости (см. пункт 9), свободной от клеток и содержащей гидроксиэтилкрахмал. Осторожным вращательным движением перемешать содержимое пробирки.
16. Центрифугировать при 150 g в течение 5 минут.
17. Отобрать и сохранить надосадочную жидкость.

Рекомендация. Необходимо, чтобы на этой стадии вся надосадочная жидкость, содержащая несвязанный ^99mТс -эксаметазим, была максимально полностью отобрана из пробирки, для чего используют иглу с широким каналом.

18. Осторожно вращая для перемешивания, ресуспендировать смесь лейкоцитов, QQ меченную ^99mТс, в 5–10 мл супернатанта, полученного в пункте 6.
19. Измерить радиоактивности клеток и надосадочной жидкости из пункта 17. Рассчитать эффективность процесса внесения метки в процентах, которая определяется как отношение активности в клетках к сумме активностей в клетках и надосадочной жидкости.

Рекомендации. Эффективность процесса внесения метки зависит от количества лейкоцитов у больного и колеблется в зависимости от объёма пробы отобранной крови. При использовании объёмов, указанных в пункте 2, предполагаемая эффективность процесса внесения метки [LE] составит около 55 %.

20. Шприцем без иглы осторожно отобрать меченые клетки в пластиковый, негепаринизированный шприц и закрыть его стерильным колпачком. Измерить радиоактивность.
21. После этого меченые клетки готовы к введению, которое следует провести без промедления.

Примечания: Для приготовления 1 л смеси раствора лимонной кислоты — цитрата декстрозы, следует перенести 22 г тринатрия цитрата, 8 г лимонной кислоты, 22,4 г декстрозы в градуированную колбу и довести объём водой для инъекций до 1,0 литра. Все операции проводить с соблюдением методов асептики. Стерилизовать путём фильтрования через Миллипоровский фильтр (0,2 мкм). Хранить при комнатной температуре. Допускается использование готового промышленного раствора, который необходимо хранить в соответствии с рекомендуемыми производителем условиями и использовать до истечения срока годности.

Приготовление 6 % гидроксиэтилкрахмала также следует проводить с соблюдением методов асептики. Допускается использование готового промышленного раствора, который необходимо хранить в соответствии с рекомендуемыми производителем условиями и использовать до истечения срока годности.

Важно, чтобы меченые лейкоциты тщательно отмывались перед введением их пациенту.

Не установлено влияние использования препарата на способность управлять транспортными средствами, а также машинами и механизмами при применении его в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

2 мг лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения

Лиофилизат: Хранить при температуре не выше 25 °C, не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Готовый препарат: Хранить при температуре 15–25 °C, не замораживать. Хранить в соответствии с национальными требованиями по обеспечению радиационной безопасности.

Лиофилизат — 52 недели от даты производства.

Готовый препарат использовать в течение 30 минут с момента приготовления.

Не использовать по истечении срока годности.

Для стационаров

• Фармакотерапевтическая группа

  Радиофармацевтическое диагностическое средство

• АТХ

  V09AA01

• Действующее вещество

  Эксаметазим