Даникопан

Даникопан — ингибитор фактора комплемента D, белка системы комплемента, который играет ключевую роль в усилении реакции системы комплемента.

Даникопан предотвращает расщепление фактора комплемента B на фрагменты Ba и Bb, которые необходимы для образования компонента комплемента альтернативного пути (AP) конвертазы C3 (C3bBb), образования нижестоящих эффекторов, включая опсонизацию фрагмента C3, и амплификацию терминального пути.

При ПНГ внутрисосудистый гемолиз (ВГГ) опосредуется терминальным мембраноатакующим комплексом (МАК), тогда как внесосудистый гемолиз (ВГГ) облегчается опсонизацией фрагмента С3.

Даникопан действует проксимально на альтернативном пути каскада комплемента, контролируя преимущественно опосредованную фрагментом C3 EVH, в то время как ожидается, что совместное введение равулизумаба или экулизумаба будет поддерживать контроль над MAC-опосредованной IVH.

Асборбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 3,7 часа.

Максимальная пламенная концентрация (C_max) — 535 нг/мл (150 мг 3 раза в сутки); 665 нг/мл (200 мг 3 раза в сутки).

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») 8180 нг × ч/мл (150 мг 3 раза в сутки); 10 200 нг × ч/мл (200 мг 3 раза в сутки).

Распределение

Связь с белками плазмы — 91,5–94,3 %.

Объём распределения (V_d) — 395 л (индивидуал 75 кг)

Распределяется преимущественно в плазме, соотношение распределения цельной крови к плазме составляет 0,545.

Биотрансформация

Интенсивно метаболизируется (96 %) посредством путей окисления, восстановления и гидролиза, при этом гидролиз амидов является основным путём выведения.

Метаболизм по CYP-опосредованным путям минимален.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 7,9 часов.

Клиренс (Cl) — 63 л/час.

Выведение — с фекалиями 69 %, с мочой 25 %.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ).

Гиперчувствительность.

Неразрешённая серьёзная инфекция, вызванная инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae типа B.

Применение в период беременности

Данные о применении даникопана у беременных женщин отсутствуют.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных

Пероральное введение беременным новозеландским белым кроликам и крысам во время органогенеза при воздействиях, в 18 или 25 раз, соответственно, превышающих воздействие на человека при максимальной рекомендуемой дозе для человека (МРДЧ) 200 мг 3 раза в сутки (на основе AUC) не привело к неблагоприятным последствиям для развития.

Клинические соображения

Существуют риски для матери и плода, связанные с нелеченной ПНГ во время беременности.

ПНГ во время беременности связана с неблагоприятными исходами для матери, включая ухудшение цитопении, тромботические явления, инфекции, кровотечения, выкидыши и повышенную материнскую смертность, а также с неблагоприятными исходами для плода, включая гибель плода и преждевременные роды.

Использование даникопана у беременных женщин или женщин, планирующих забеременеть, может быть рассмотрено после оценки рисков и преимуществ.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции даникопана в человеческое грудное молоко. В экспериментальных исследованиях показано выделение даникопана в молоко лактирующих животных. Из-за возможности возникновения серьёзных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, включая серьёзные инфекции с инкапсулированными бактериями и повышение уровня ферментов печени, советуйте пациентам не кормить грудью во время лечения и в течение 3 дней после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии даникопана на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не изучалось, избегать использования.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Показан при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) у пациентов с клинически значимым внесосудистым гемолизом в качестве дополнения к терапии ингибиторами компонента комплемента 5 (С5) (например, экулизумабом, равулизумабом).

Начальная доза 150 мг 3 раза в сутки.

Увеличить дозу до 200 мг 3 раза в сутки, если уровень гемоглобина не увеличился более чем на 2 г/дл через 4 недели, если пациенту потребовалось переливание крови в течение этих 4 недель или для достижения соответствующего ответа гемоглобина на основании клинического заключения.

Неэффективен в качестве монотерапии и должен назначаться только в качестве дополнения к равулизумабу или экулизумабу.

Ингибирует BCRP и P-gp.

Субстраты BCRP

При необходимости совместного применения необходим мониторинг, и рассмотреть возможность снижения дозы субстрата BCRP.

Даникопан увеличивает концентрацию субстратов BCRP в плазме. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы субстрата BCRP в соответствии с инструкцией по его назначению.

Значительно увеличивает воздействие розувастатина. Не превышать дозу розувастатина 10 мг/сут при одновременном применении.

Субстраты P-gp

При необходимости совместного применения необходим мониторинг, и рассмотреть возможность снижения дозы субстрата P-gp

Даникопан увеличивает концентрацию субстратов P-gp в плазме. Рекомендуется возможность снижения дозы субстратов P-gp, если минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзным побочным реакциям.

Серьёзные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями

Ингибиторы комплемента повышают восприимчивость пациента к серьёзным, опасным для жизни или смертельным инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями, включая N. meningitidis (вызванный любой серогруппой, включая негруппируемые штаммы), S. pneumoniae и H. influenzae типа B.

Начало применения даникопана противопоказано пациентам с неразрешёнными серьёзными инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями.

Угрожающие жизни и смертельные инфекции наблюдались как у вакцинированных, так и у невакцинированных пациентов, получавших ингибиторы комплемента.

Комитет при Центрах по контролю и профилактике заболеваний США (ACIP) рекомендует схему введения пациентам, получающим ингибиторы комплемента, которая отличается от схемы введения в информации о назначении вакцины. Если срочная терапия показана пациенту, который не получил вакцины против инкапсулированных бактерий в соответствии с рекомендациями ACIP, обеспечить пациенту антибактериальную медикаментозную профилактику и как можно скорее ввести эти вакцины.

Преимущества и риски лечения даникопаном, а также преимущества и риски антибактериальной медикаментозной профилактики у непривитых или вакцинированных пациентов следует учитывать на фоне известных рисков серьёзных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями.

Вакцинация не устраняет риск серьёзных инкапсулированных бактериальных инфекций, несмотря на выработку антител после вакцинации. Необходимо внимательно следить за пациентами на предмет ранних признаков и симптомов серьёзной инфекции и немедленно обследовать пациентов при подозрении на инфекцию. Необходимо информировать пациентов об этих признаках и симптомах и инструктировать пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения этих признаков и симптомов.

Требуется завершить или обновить вакцинацию против инкапсулированных бактерий, особенно N. meningitidis и S. pneumoniae, по крайней мере за 2 недели до начала.

Рекомендуется ревакцинироваться в соответствии с рекомендациями ACIP во время лечения.

Требуется своевременно лечить известные инфекции. Серьёзная инфекция может быстро стать опасной для жизни или фатальной, если её не распознать и не начать лечение на ранней стадии. Требуется рассмотреть возможность прекращения приёма даникопана пациентам, проходящим лечение от серьёзных инфекций.

Увеличение ферментов печени

Наблюдается повышение ферментов печени

Требуется оценить результаты анализов на ферменты печени перед началом лечения и периодически во время лечения.

Рекомендуется рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения, если повышение уровня клинически значимо или если у пациента появляются симптомы.

Не изучался у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Мониторинг проявлений ПНГ после прекращения приёма

После прекращения приёма необходимо внимательно наблюдать за пациентами в течение ≥2 недель после последней дозы на наличие признаков и симптомов гемолиза.

Если необходимо отменить даникопан, продолжать фоновое лечение равулизумабом или экулизумабом или при необходимости рассмотреть альтернативную терапию.

Признаки и симптомы гемолиза могут включать внезапное снижение уровня гемоглобина или утомляемость.

Если после этого возникнет гемолиз, при необходимости рассмотреть возможность возобновления приёма даникопана.

Гиперлипидемия

Повышает общий уровень холестерина и холестерина ЛПНП.

Некоторым пациентам могут потребоваться препараты, снижающие уровень холестерина.

Необходим периодический контроль уровня липидов в сыворотке во время лечения и при необходимости назначение препаратов, снижающих уровень холестерина.

• АТХ

  L04AJ09

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)