Элапраза®
ElapraseРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав
1 мл концентрата содержит:
активное вещество: идурсульфаза 2,00 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид 8,00 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.
Описание
Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Синдром Хантера представляет собой X-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путём разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Идурсульфаза — это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.
Элапраза®, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ. В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.
В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 лет получали препарат Элапраза® в дозе 0.5 мг/кг один раз в неделю (n = 32) или 0.5 мг/кг один раз в две недели (n = 32), или плацебо (n = 32). В исследование были включены пациенты с документально подтверждённым дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ) < 80 % и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.
Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции лёгких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (p = 0.0049).
Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезёнки, объёму форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ).
| Критерий оценки | 52 недели терапии 0 5 мг/кг один раз в неделю | |||
| Маргинально взвешенный (ОМ) (среднее (SE)) | Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо | Р-значение (по сравнению с плацебо) | ||
| Идурсульфаза | Плацебо | |||
| Комбинированный критерий (6-MT и % ЖЕЛ) | 74.5 (4.5) | 55.5 (4.5) | 19.0 (6.5) | 0.0049 |
| 6-MT (м) | 43.3 (9.6) | 8.2(9.6) | 35.1 (13.7) | 0 0131 |
| % прогнозируемой ЖЕЛ | 4.2(1.6) | -0.04 (1.6) | 4.3(2.3) | 0.0650 |
| ЖЕЛ, абсолютный объём (л) | 0.23 (0.04) | 0.05 (0.04) | 0.19 (0.06) | 0,0011 |
| Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина) | -223.3 (20.7) | 52.23 (20.7) | -275.5 (30.1) | <0.0001 |
| % изменения размеров печени | -25.7 (1-5) | -0.5(1.6) | -25.2 (2.2) | <0.0001 |
| % изменения размеров селезёнки | -25.5 (3.3) | 7.7(3.4) | -33.2 (4.8) | <0.0001 |
В целом у 11 из 31 (36 %) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16 %) больными в группе плацебо повысилось значения ОФВ1, по крайней мере, на 0.02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15 %, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования.
Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50 % больных, получавших еженедельную терапию.
У 80 % (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.
Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезёнки у 3-х больных размеры селезёнки восстановились до нормальных к концу исследования.
Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47 %) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу массы левого желудочка (МЛЖ) > 103 г/м2. У 6 (40 %) из этих больных нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.
Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (TJCT024EXT).
У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования ТКТ024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.
У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования ТКТ024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м и от 64 % до 11.7 % (максимум к Месяцу 20). В большинство моментов времени определения у больных, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования ТКТ024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.
Средняя доля прогнозируемой ЖЕ Л существенно увеличилась к Месяцу 16 у всех больных, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжёлыми лёгочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.
Статистически значимые увеличения абсолютного объёма ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования ТКТ024. Изменения средних значений от 0,07 л до 0,31 л и доли варьировали от 6,3 % до 25,1% (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования ТКТ024.
Во время последнего визита в рамках исследования ТКТ024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы.
Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.
Уменьшения размеров печени и селезёнки, наблюдавшиеся в конце исследования ТКТ024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (ТКТ024ЕХТ) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73 % (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования ТКТ024 размеры селезёнки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7 % больных со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.
В ходе исследования ТКТ024 средний индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.
Фармакокинетика
Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками, она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым, офаничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путём белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.
Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й неделе после внутривенного 3-часового введения Элапразы в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю. После 27 недель терапии различий в фармакокинетических параметрах не отмечено.
| Фармакокинетические параметры | Неделя 1 | Неделя 27 |
| Сmax (мкг/мл) | 1.5 (0.6) | U (0.3) |
| AUC (мин × мкг/мл) | 206 (87) | 169 (55) |
| T½ (мин) | 44(19) | 48 (21) |
| CI (мл/мин/кг) | 3,0(1.2) | 3.4(1.0) |
| Vss. (% BW) | 21 (8) | 25 (9) |
По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность не установлено специфического риска для человека.
Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
В исследованиях, проведённых на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.
Показания
Элапраза® показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа, МПС II).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.
Применение у больных с нарушением функции печени и почек
Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.
Применение у пожилых больных
Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.
Применение у детей
У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.
С осторожностью
У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и «приливы» крови к коже лица. Побочные реакции купировали путём снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизон и метилпреднизолон), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® пациентам с тяжёлым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
Следует отложить введение препарата Элапраза®, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции. У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов иммуноглобулина М или G (IgM или IgG), повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.
У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза®, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжёлыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® беременным или кормящим грудью женщинам.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза® на фертильность животных.
Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведённых у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза® во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию индурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приёма препарата Элапраза® должно приниматься с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей.
Способ применения и дозы
Только для внутривенных инфузий.
Введение препарата Элапраза® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.
Препарат Элапраза® следует вводить внутривенно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.
Дети
Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.
У пациентов с хорошей переносимостью лечения возможно проводить инфузионное введение препарата Элапраза® на дому.
В настоящее время отсутствует опыт клинического применения препарата Элапраза® у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью, у детей до 5 лет, а также у пациентов старше 65 лет.
Побочное действие
Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Элапраза®, почти во всех случаях были лёгкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и повышения артериального давления (АД). По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.
Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классу системного органа в порядке уменьшения серьёзности и согласно следующим частотам: очень часто (>1/10), часто (>1/100-<1/10). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. Также включены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные после регистрации препарата (категория частоты «неизвестно»).
Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактическая реакция; Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, тремор;
Нарушения со стороны сердца: часто — цианоз, аритмия, тахикардия;
Нарушения со стороны сосудов: очень часто -повышение АД, приливы «крови» к коже лица; часто — снижение АД;
Респираторные заболевания, заболевания органов грудной клетки и средостения: очень часто -свистящее дыхание, одышка; часто — гипоксия, учащённое дыхание, бронхоспазм, кашель; Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в животе, тошнота, диспепсия; часто — отёк языка; Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — крапивница, сыпь, зуд часто — эритема;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в груди; часто — артралгия;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакция, связанная с введением препарата, лихорадка, отёчность в области инфузии; часто — отёк лица, периферический отёк.
В ходе исследований препарата Элапраза® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трём пациентам с тяжёлыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжёлая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвёртого больного с менее тяжёлым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались.
У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия лёгочной артерии.
После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактических реакций.
В рамках всех проведённых исследований у 53/107 больных (50 %) вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. У 9 из этих пациентов вырабатывались также антитела к идурсульфазе класса IgM, а у 4 больных выявлены антитела класса IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 26/107 больных (24 %). В ходе 52-недельного исследования уровни серопозитивности достигали максимума к Неделям 18–27 и устойчиво снижались в течение всей остальной части этого исследования.
В целом, пациенты с выявленными антителами IgG были более склонны к связанным с применением препарата инфузионным реакциям, нежели те, у кого такие антитела не выявлялись. Однако общая частота неблагоприятных явлений, связанных с инфузией препарата, уменьшалась с течением времени, независимо от уровня антител. Экскреция ГАГ с мочой была несколько снижена у пациентов с выявленными антителами к идурсульфазе.
Передозировка
Не известны случаи передозировки Элапразы. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не проводилось исследований взаимодействия Элапразы с другими лекарственными средствами. Однако, согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома Р450.
Особые указания
Каждый флакон Элапразы предназначен только для однократного применения, и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед внутривенным введением концентрат Элапразы необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида.
- Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учётом массы тела больного и рекомендуемой дозой (0,5 мг/кг массы тела).
- Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
- Следует извлечь рассчитанный объём Элапразы из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
- После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
- Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических веществ.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
По 3 мл препарата в стеклянный флакон (1 тип), закрытый бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой и закрытый сверху алюминиевым колпачком с отрывной крышечкой синего цвета.
По 1, 4 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Хранение
Список Б.
В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.
После разведения препарат хранят при температуре от 20 до 25 °C в течение не более 8 часов.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Элапраза: