Эскетамин

Эскетамин (S-энантиомер рацемического кетамина), является неселективным, неконкурентным антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), ионотропного рецептора глутамата. Механизм, с помощью которого эскетамин оказывает антидепрессивное действие, неизвестен. Основной циркулирующий метаболит эскетамина (норескетамин) продемонстрировал активность в отношении того же рецептора с меньшей аффинностью.

Экспозиция эскетамина возрастает при увеличении дозы с 28 до 84 мг. Накопления эскетамина в плазме не наблюдалось при введении препарата дважды в неделю.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность эскетамина при интраназальном введении составляет приблизительно 48 %.

Время достижения максимальной концентрации эскетамина в плазме составляет от 20 до 40 минут при интраназальном введении.

Распределение

Средний объём распределения эскетамина при внутривенном введении составляет 709 л.

Эскетамин приблизительно на 43–45 % связывается с белками плазмы крови.

Выведение

Снижение концентрации эскетамина в плазме происходит двухфазно, с быстрым снижением в течение первых 2–4 часов со средним конечным периодом полувыведения (T_½) 7–12 часов. Клиренс эскетамина при внутривенном введении составляет приблизительно 89 л/час Выведение основного метаболита, норескетамина, из плазмы происходит медленнее, чем эскетамина. Снижение концентрации норескетамина в плазме является двухфазным, с быстрым снижением в течение первых 4 часов и средней конечной T_½ приблизительно 8 часов.

Биотрансформация

Эскетамин в основном метаболизируется до норескетамина с помощью ферментов цитохрома P450 (CYP) CYP2B6 и CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19. Норескетамин метаболизируется через CYP-зависимые пути, а некоторые последующие метаболиты подвергаются глюкуронидированию.

Экскреция

Менее 1 % дозы эскетамина выводится с мочой в виде неизменённого препарата. После внутривенного или перорального введения метаболиты эскетамина, в основном определялись в моче (≥78 % от дозы) и в меньшей степени в кале (≤2 % от дозы).

Эскетамин в сочетании с пероральными антидепрессантами показан для лечения депрессии у взрослых, резистентной к проводимой терапии (TRD).

• При повышенной чувствительность к эскетамину, кетамину;
• внутримозговом кровоизлиянии в анамнезе;
• при аневризматических поражениях сосудов, включая грудную и брюшную аорту, внутричерепные и периферические артериальные сосуды или артериовенозные мальформации;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения эскетамина при беременности у человека не проведено. Кетамин проникает через плацентарный барьер.

Исследования применения эскетамина на животных выявили признаки задержки сенсомоторного развития, пороков развития скелета и апоптоза нейронов при интраназально вводимых дозах, в 0,3 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека.

Женщинам рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если эскетамин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение эскетамина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эскетамина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли эскетамин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение эскетамина в молоко лактирующих животных.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения эскетамина.

Эскетамин применяется парентерально и назально.

При назальном применении рекомендуемая начальная доза — по 56–84 мг 2 раза в неделю в течение 4 недель, поддерживающая доза эскетамина составляет 56–84 мг 1 раз в неделю на 2-ой месяц терапии, затем через неделю в той же дозе.

Наиболее частыми (≥5 %) побочными реакциями у пациентов с депрессией, резистентной к терапии, получавших эскетамин в сочетании с пероральными антидепрессантами, были головокружение, дереализация, деперсонализация, тошнота, седация, гипестезия, беспокойство, вялость, повышение артериального давления, рвота и чувство опьянения.

Препараты, угнетающие ЦНС

Одновременный приём эскетамина с препаратами, угнетающими ЦНС (например, бензодиазепинами, опиоидами, алкоголем) может усиливать седативный эффект.

Психостимуляторы

Одновременный приём эскетамина с психостимуляторами (например, амфетаминами, метилфенидатом, модафинилом) может повышать артериальное давление.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Одновременный приём эскетамина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) может повышать артериальное давление.

Седативное действие

В клинических испытаниях у 49–61 % пациентов, получавших эскетамин, наблюдалась седация, а у 0,3 % пациентов, получавших эскетамин, наблюдалась потеря сознания.

Из-за возможности развития отсроченной или длительной седации пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала в течение не менее 2-х часов после каждого приёма эскетамина.

Диссоциативные нарушения

Наиболее распространёнными психологическими эффектами эскетамина (у 61–75 % пациентов) были диссоциативные или перцептивные расстройства (включая нарушения восприятия времени, пространства), дереализация и деперсонализация. Учитывая способность эскетамина вызывать диссоциативные нарушения, необходимо тщательно обследовать пациентов с психозом перед применением эскетамина; лечение следует начинать только в том случае, если польза превышает возможный риск.

Из-за риска развития диссоциативных нарушений пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала в течение не менее 2-х часов после каждого приёма эскетамина.

• АТХ

  N01AX14, N06AX27

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)