Модафинил

Модафинил — аналептик, является средством для перорального приёма, способствует бодрствованию.

Механизм действия

Механизм, с помощью которого модафинил способствует бодрствованию, неизвестен. Модафинил обладает активирующим действием, подобным симпатомиметическим агентам, включая амфетамин и метилфенидат, хотя фармакологический профиль модафинила не идентичен фармакологическому составу симпатомиметических аминов.

Модафинил представляет собой рацемическое соединение 1:1, энантиомеры которого имеют разную фармакокинетику (например, период полураспада у взрослых людей R-модафинила примерно в три раза выше, чем у S-модафинила). Энантиомеры не преобразуются взаимно. В устойчивом состоянии общая экспозиция R-модафинила примерно в три раза больше, чем S-модафинила. C_min,ss циркулирующего модафинила после однократного ежедневного приема состоит из 90 % R-модафинила и 10 % S-модафинила. Эффективный период полувыведения модафинила после нескольких доз составляет около 15 часов. Энантиомеры модафинила проявляют линейную фармакокинетику при множественном дозировании в диапазоне 200–600 мг/ один раз в день у здоровых добровольцев. Через 2–4 дня дозирования достигается кажущееся устойчивое состояния общего модафинила и R-модафинила.

Всасывание

Модафинил легко абсорбируется после перорального приёма, причём пиковые концентрации в плазме отмечаются через 2–4 часа. Биодоступность таблеток модафинила приблизительно равна показателю водной суспензии. Абсолютная пероральная биодоступность не определялась из-за нерастворимости в воде (<1 мг/мл) модафинила, что препятствовало внутривенному введению. Пища не влияет на общую биодоступность модафинила, однако время достижения t_max может задерживаться примерно на 1 час, если принимать модафинил с пищей.

Распределение

Модафинил имеет кажущийся объём распределения примерно 0,9 л/кг. В плазме человека in vitro модафинил умеренно связывается с белками плазмы (приблизительно 60 %), главным образом, с альбумином.

Биотрансформация и выведение

Основным путём выведения является метаболизм (приблизительно 90%), прежде всего в печени, с последующей почечной элиминацией метаболитов. Подщелачивание мочи не влияет на элиминацию модафинила.

Метаболизм модафинила происходит путём гидролитического дезамидирования, S-окисления, гидроксилирования ароматических колец и конъюгации глюкуронида. Менее 10 % вводимой дозы модафинила выделяется как исходное соединение. В клиническом исследовании, использующем радиоактивно меченый модафинил, в общей сложности 81 % вводимой радиоактивности было выделено через 11 дней после введения дозы, преимущественно с мочой (80 % против 1,0 % в фекалиях). Наибольшей фракцией модафинила в моче была модафиниловая кислота, но по меньшей мере шесть других метаболитов присутствовали в более низких концентрациях. Только два метаболита достигают заметных концентраций в плазме — модафиниловая кислота и модафинилсульфон.

Модафинил показан для повышения бодрствования у взрослых пациентов с чрезмерной сонливостью, вызванной нарколепсией, обструктивным апноэ во сне или нарушении цикличности сна и бодрствования.

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к модафинилу или к его неактивным компонентам.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения модафинила при беременности у человека не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Модафинил можно использовать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения модафинила в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли модафинил или его метаболиты в материнское молоко. Следует проявлять осторожность при приёме модафинила во время лактации

Рекомендуемая доза модафинила составляет 200 мг внутрь один раз в день утром или примерно за 1 час до начала ночной рабочей смены.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследованиях, наиболее распространёнными (≥5 %) побочными реакциями, связанными с использованием модафинила и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были: головная боль, тошнота, нервозность, ринит, диарея, боли в спине, беспокойство, бессонница, головокружение, диспепсия.

Влияние модафинила на субстраты CYP3A4/5

Клиренс лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4/5 (стероидные контрацептивы, циклоспорин, мидазолам и триазолам) может быть увеличен при совместном приёме с модафинилом, что приводит к снижению их системной экспозиции. Требуется корректировки дозировки этих препаратов при совместном приёме с модафинилом.

Эффективность стероидных контрацептивов может быть снижена при совместном приёме с модафинилом и в течение одного месяца после прекращения приёма. Альтернативные или дополнительные методы контрацепции рекомендуются пациентам, принимающим стероидные противозачаточные средства (например, этинилэстрадиол) при совместном приёме с модафинилом и в течение одного месяца после прекращения приёма модафинила.

Концентрация циклоспорина в крови может быть снижена при совместном приёме с модафинилом. Требуется мониторинг концентрации циркулирующего циклоспорина и соответствующая корректировка дозы для циклоспорина при совместном приёме с модафинилом.

Воздействие модафинила на субстраты CYP2C19

Элиминация лекарственных средств, которые являются субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, пропранолол, омепразол и кломипрамин), может быть пролонгирована модафинилом. У лиц с дефицитом фермента CYP2D6 уровни субстратов CYP2D6, которые имеют вспомогательные пути элиминации через CYP2C19, такие как трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, могут быть увеличены при совместном приёме с модафинилом. Коррекция дозы этих препаратов и других препаратов, которые являются субстратами для CYP2C19, может быть необходима при совместном приёме с модафинилом.

Варфарин

Требуется более частый монтирониг протромбинового индекса/МНО при совместном приёме с модафинила с варфарином.

Ингибиторы моноаминоксидазы МАО

Следует соблюдать осторожность при одновременном приёме ингибиторов МАО с модафинилом.

Пациентов следует предупредить об опасности эксплуатации автомобиля или другого опасного оборудования, пока они не будут уверены в том, что терапия модафинилом не будет отрицательно влиять на их способность заниматься данной деятельностью.

Спортсмены должны быть информированы о том, что модафинил может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Модафинил относится к классу S6 «Стимуляторы» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  N06BA07

• Фармакологическая группа

  Психостимуляторы

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)