Эплеренон + Дапаглифлозин

Эплеренон + Дапаглифлозин — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Эплеренон

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном — ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Применение эплеренона у пациентов после инфаркта миокарда (ИМ) с признаками сердечной недостаточности

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 6632 пациентов с острым ИМ, дисфункцией левого желудочка (фракция выброса (ФВ) <40 %) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3–14 дней (в среднем 7 дней) после острого ИМ пациентам назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (90 %), бета-адреноблокаторов (83 %), нитратов (72 %), «петлевых» диуретиков (66 %) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (60 %). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой — смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Общая смертность в группах эплеренона и плацебо составила соответственно 14,4 % и 16,7 %, а комбинированную конечную точку смертности или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний отмечали соответственно у 26,7 % и 30,0 % пациентов. Таким образом, по данным исследования в результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15 % (относительный риск 0,85; 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,75–0,96; р = 0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счёт снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13 % (относительный риск 0,87; 95 % ДИ, 0,79–0,95; р = 0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общая смертность и смертность/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — составило 2,3 % и 3,3 % соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована главным образом при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Снижение или стабилизацию функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе эплеренона отмечали значительно чаще, чем в группе плацебо. Частота гиперкалиемии в группах эплеренона и плацебо составила 3,4 % и 2,0 % (р <0,001), гипокалиемии — 0,5 % и 1,5 % (р <0,001) соответственно.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики электрокардиограммы (ЭКГ) у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин — мощный селективный обратимый ингибитор (константа ингибирования (K_i) 0,55 нМ) натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2). SGLT2 селективно экспрессируется в почках и не обнаруживается более чем в 70 других тканях организма (в том числе в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, молочных железах, мочевом пузыре и головном мозге). SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает её реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи, а также снижение концентрации гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приёма первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часа и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счёт этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и уменьшением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами.

Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1 400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортёру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Эплеренон

Абсорбция

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69 % после приёма 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. Максимальная концентрация (_Сmax) в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 часа. С_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 мг до 100 мг и нелинейно — в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Приём пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50 % связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином. Расчётный объём распределения в равновесном состоянии составляет 42–90 л. Эплеренон не связывается избирательно с эритроцитами.

Биотрансформация

Биотрансформация эплеренона осуществляется в основном под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Элиминация

Менее 5 % от дозы эплеренона выводится в неизменном виде почками и через кишечник. После однократного приёма внутрь радиоактивномеченого эплеренона около 32 % дозы выводилось через кишечник и около 67 % — почками. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), мужчин и женщин. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пациентов пожилого возраста С_max и AUC были соответственно на 22 % и 45 % выше, чем у молодых пациентов (18–45 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38 % и 24 % соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе — их снижение на 26 % и 3 %. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 % и 42 % соответственно. У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени эплеренон не изучался, поэтому его применение у этой группы пациентов не показано.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Фармакокинетика эплеренона в дозе 50 мг была исследована у пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV ФК по классификации NYHA). Равновесные показатели AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 % и 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин

После приёма дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приёме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объёма мочи. Увеличение объёма мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объёма мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического артериального давления на 3,7 мм рт.ст. и диастолического артериального давления на 1,8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением систолического артериального давления и диастолического артериального давления на 0,5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение артериального давления наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в том числе в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликозилированного гемоглобина на 3,1 % и снижение систолического артериального давления на 4,3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, переносимости, безопасности и нежелательных реакций при терапии хронической болезни почек ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Перорально (внутрь).

• АТХ

  C03DA54

• Фармакологические группы

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами

  Диуретики в комбинации с другими препаратами