Дапаглифлозин

Дапаглифлозин обладает гипогликемическим действием.

Механизм действия

Дапаглифлозин — мощный селективный обратимый ингибитор (константа ингибирования (K_i) 0,55 нМ) натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2). SGLT2 селективно экспрессируется в почках и не обнаруживается более чем в 70 других тканях организма (в том числе в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, молочных железах, мочевом пузыре и головном мозге). SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает её реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи, а также снижение концентрации гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приёма первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часа и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счёт этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и уменьшением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами.

Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1 400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортёру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

После приёма дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приёме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объёма мочи. Увеличение объёма мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объёма мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического артериального давления на 3,7 мм рт.ст. и диастолического артериального давления на 1,8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением систолического артериального давления и диастолического артериального давления на 0,5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение артериального давления наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в том числе в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликозилированного гемоглобина на 3,1 % и снижение систолического артериального давления на 4,3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Всасывание

После приёма внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте и может приниматься как во время приёма пищи, так и вне его. Максимальная плазменная концентрация (С_max) обычно достигается в течение 2 часов после приёма натощак. Значения С_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приёме внутрь в дозе 10 мг составляет 78 %. Приём пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Приём пищи с высоким содержанием жиров снижал С_max дапаглифлозина на 50 %, удлинял время достижения максимальной концентрации в плазме крови примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приёмом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Связывание дапаглифлозина с белками плазмы составляет примерно 91 %. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.

Метаболизм

Дапаглифлозин — С-связанный гликозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний период полувыведения у здоровых добровольцев составляет 12,9 часа после однократного приёма дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

После приёма внутрь 50 мг ¹⁴C-дапаглифлозина 61 % принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42 % общей плазменной радиоактивности (по AUC_0–12). На долю неизменённого дапаглифлозина приходится 39 % общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5 % общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологическое действие. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Выведение

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками и только менее 2 % — в неизменённом виде. После приёма 50 мг ¹⁴C-дапаглифлозина было обнаружено 96 % радиоактивности — 75 % в моче и 21 % — в фекалиях. Примерно 15 % радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизменённый дапаглифлозин.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32, 60 и 87 % выше, чем у больных с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приёме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек, и с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы соответственно. Не выявлено различий в связывании дапаглифлозина с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.

Нарушение функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 и 36 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому корректировка дозы дапаглифлозина при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести не требуется. У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67 % выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличение экспозиции за счёт снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Пол

У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22 % превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность

Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела

Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела — снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• добавления к терапии метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в том числе в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в том числе в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.

• Повышенная чувствительность к дапаглифлозину;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• почечная недостаточность средней и тяжёлой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
• пациенты, получающие петлевые диуретики, или со сниженным объёмом циркулирующей крови, например вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные);
• возраст 75 лет и старше (для начала терапии).

• Печёночная недостаточность тяжёлой степени;
• инфекции мочевыделительной системы;
• риск уменьшения объёма циркулирующей крови;
• пожилой возраст;
• хроническая сердечная недостаточность;
• повышенное значение гематокрита.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дапаглифлозина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования на животных выявили негативные эффекты воздействия дапаглифлозина на плод.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дапаглифлозин противопоказан во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дапаглифлозина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции дапаглифлозина в человеческое молоко нет. Эксперементальные исследования выявили выделение дапаглифлозина в молоко лактирующих животных.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг один раз в сутки.

При лёгких или средних нарушениях функционального состояния печени нет необходимости корректировать дозу дапаглифлозина. При тяжёлых нарушениях функции печени рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг; доза может быть увеличена до 10 мг при хорошей переносимости дапаглифлозина.

Краткий обзор профиля безопасности

В заранее запланированный анализ объединённых данных были включены результаты 12 плацебо-контролируемых исследований, в которых 1 193 пациента принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 1 393 пациента получали плацебо.

Общая частота развития нежелательных явлений (краткосрочная терапия) у пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, была схожей с таковой в группе плацебо. Количество нежелательных явлений, приведших к отмене терапии, было небольшим и сбалансированным между группами лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг, были повышение концентрации креатинина в крови (0,4 %), инфекции мочевыводящих путей (0,3 %), тошнота (0,2 %), головокружение (0,2 %) и сыпь (0,2 %). У одного пациента, принимавшего дапаглифлозин, отмечено развитие нежелательного явления со стороны печени с диагнозом лекарственный гепатит и/или аутоиммунный гепатит.

Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, развитие которой зависело от типа базовой терапии, используемой в каждом исследовании. Частота развития эпизодов лёгкой гипогликемии была схожей в группах лечения, включая плацебо.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (краткосрочная терапия до 24 недель независимо от приёма дополнительного гипогликемического средства). Ни одна из них не зависела от дозы. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным). В категории «часто» нежелательные явления отмечены у ≥2 % пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥1 % чаще, чем в группе плацебо. В категории «нечасто» нежелательные явления отмечены у ≥0,2 % пациентов и на ≥0,1 % чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо вне зависимости от приёма дополнительного гипогликемического средства.

Инфекции и инвазии

Часто — вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов, инфекция мочевыводящих путей; нечасто — вульвовагинальный зуд.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Очень часто — гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином); нечасто — снижение объёма циркулирующей крови, жажда.

Со стороны пищеварительного тракта

Нечасто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — дизурия, полиурия; нечасто — никтурия.

Лабораторные и инструментальные данные

Дислипидемия, повышение значения гематокрита; повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой в каждом исследовании.

В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 недель частота развития эпизодов лёгкой гипогликемии была схожей (<5 %) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжёлой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии.

Снижение объёма циркулирующей крови

Нежелательные реакции, связанные со снижением объёма циркулирующей крови (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 0,8 и 0,4 % пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно; серьёзные реакции отмечены у <0,2 % пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо.

Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов

Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов отмечены у 4,8 и 0,9 % пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали приём дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (6,9 и 1,5 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

Инфекции мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4,3 % по сравнению с 3,7 % соответственно; см. «Меры предосторожности»). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

Паратиреоидный гормон

Отмечено небольшое повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке крови и в большей степени у пациентов с более высокими исходными концентрациями паратиреоидного гормона. Исследования минеральной плотности костной ткани у пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек лёгкой степени не выявили потери костной массы в течение одного года терапии.

Злокачественные опухоли

В клинических исследованиях общая доля пациентов со злокачественными или неуточнёнными опухолями была схожей в группе дапаглифлозина (1,47 %) и плацебо/препарата сравнения (1,35 %). Согласно данным исследований на животных, дапаглифлозин не проявлял канцерогенных или мутагенных свойств. При рассмотрении случаев развития опухолей различных систем органов, относительный риск, ассоциировавшийся с дапаглифлозином, был выше 1 для некоторых опухолей (мочевой пузырь, предстательная железа, молочная железа) и ниже 1 для других (например кровь и лимфатическая система, яичники, мочевыделительная система) в целом без повышения риска развития опухолей, ассоциируемого с дапаглифлозином. Повышенный/пониженный риск не был статистически значимым ни для одной системы органов. Учитывая отсутствие в доклинических исследованиях сведений о развитии опухолей, а также короткий латентный период между первой экспозицией дапаглифлозина и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь оценивается как маловероятная. Так как численный дисбаланс опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы требует особого внимания, изучение этого вопроса будет продолжено в рамках пострегистрационных исследований.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, зарегистрированы у 2,5 % пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 1,1 % больных, получавших плацебо, в группе пациентов ≥65 лет. Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение концентрации креатинина в сыворотке. Большинство этих реакций было транзиторными и обратимыми. Среди пациентов в возрасте ≥65 лет снижение объёма циркулирующей крови, наиболее часто регистрировавшееся как артериальная гипотензия, отмечено у 1,5 и 0,4 % пациентов, принимавших дапаглифлозин и плацебо соответственно.

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приёме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приёма (как минимум в течение 5 дней после приёма дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, гипотонии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приёме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших дапаглифлозин однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приёме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития побочных реакций, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние больного. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

Инсулин и лекарственные препараты, повышающие секрецию инсулина

На фоне применения инсулина и лекарственных средств, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном применении дапаглифлозина с инсулином или препаратами, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы инсулина или лекарственного препарата, повышающего секрецию инсулина.

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм дапаглифлозина в основном осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9.

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома P450CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияние дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих ЛС, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном принимавших однократную дозу дапаглифлозина, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияние на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортёров и ферментов, метаболизирующих лекарственных средств, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22 % при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу дапаглифлозина.

Клинически значимое влияние при применении с другими индукторами (например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитор UGT1А9) отмечено увеличение на 55 % системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу дапаглифлозина.

Влияние дапаглифлозина на другие препараты

В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном принимавших однократную дозу, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9) или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по МНО. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19 % AUC симвастатина и на 31 % AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Другие взаимодействия

Влияние курения, диеты, приёма растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, и эта эффективность снижена у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени. Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин или оцениваемая СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечены повышение концентрации креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия, чем у пациентов, получавших плацебо. Дапаглифлозин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина <60 мл/мин или оцениваемая СКФ <60 мл/мин/1,73 м²). Дапаглифлозин не изучали при почечной недостаточности тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин или оцениваемая СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадии почечной недостаточности.

Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:

• до начала терапии дапаглифлозином и не реже 1 раза в год впоследствии;
• до начала приёма сопутствующих препаратов, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии;
• при нарушении функции почек, близком к средней степени тяжести, по крайней мере 2–4 раза в год. При снижении функции почек ниже значения Cl креатинина <60 мл/мин или оцениваемой СКФ <60 мл/мин/1,73 м² необходимо прекратить приём дапаглифлозина.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения дапаглифлозина у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени.

Применение у пациентов с риском снижения объёма циркулирующей крови развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, сопровождающийся небольшим снижением артериального давления. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Дапаглифлозин противопоказан пациентам, принимающим петлевые диуретики, или со сниженным объёмом циркулирующей крови, например вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию, или у пожилых пациентов.

При приёме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния объёма циркулирующей крови концентрации электролитов (например физикальный осмотр, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению объёма циркулирующей крови. При снижении объёма циркулирующей крови рекомендуется временное прекращение приёма дапаглифлозина до коррекции этого состояния.

Кетоацидоз

При постмаркетинговом применении дапаглифлозина сообщалось о кетоацидозе, в том числе диабетическом кетоацидозе, у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2, принимающих дапаглифлозин и другие ингибиторы SGLT2, хотя причинно-следственная связь не установлена. Дапаглифлозин не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Принимающие дапаглифлозин пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения дапаглифлозина и немедленно провести обследование пациента.

Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность бета-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет типа 1, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Дапаглифлозин следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Инфекции мочевыводящих путей

При анализе объединённых данных применения дапаглифлозина до 24 недель инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо. Развитие пиелонефрита отмечали нечасто, со схожей частотой в контрольной группе. Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Уросепсис и пиелонефрит

При постмаркетинговом применении дапаглифлозина сообщалось о серьёзных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации пациентов, принимающих дапаглифлозин и другие ингибиторы SGLT2. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний незамедлительно проводить лечение.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных средств, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы АПФ и АРА II типа 1. Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов.

В группе пациентов в возрасте ≥65 лет у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, развились нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью по сравнению с плацебо. Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, большинство случаев было транзиторными и обратимыми.

У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть выше, и более вероятен приём диуретиков. У большей доли пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших дапаглифлозин, отмечены нежелательные реакции, связанные со снижением объёма циркулирующей крови.

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в этой популяции.

Хроническая сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с ХСН I–II функционального класса по классификации NYHA ограничен, и в ходе клинических исследований дапаглифлозин не применялся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по NYHA.

Повышение значения гематокрита

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия дапаглифлозина результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих дапаглифлозин, будут положительными.

Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадёжным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Исследований по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

• АТХ

  A10BK01, A10BX09

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)