Гадобутрол-ТЛ

Gadobutrol-TL

Лекарственная форма

раствор для внутривенного введения

Состав

В 1 мл препарата содержится:

Действующее вещество: гадобутрола моногидрат — 622,720 мг, в пересчёте на гадобутрол — 604,720 мг (1 ммоль);

Вспомогательные вещества: трометамол — 1,211 мг, калькобутрол натрия — 0,513 мг, хлористоводородной кислоты 1 М раствор — q.s. до pH 7,2 ± 0,2, вода для инъекций — до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный или слегка окрашенный раствор от коричневого или жёлтого до коричневато- или зеленовато-жёлтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Препарат Гадобутрол-ТЛ — парамагнитное контрастное средство для МРТ.

Усиление контрастности изображения обусловлено его активным компонентом гадобутролом, представляющим собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидроксиметилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании T1-взвешенных импульсных последовательностей при проведении МРТ укорочение спин-решёточного времени релаксации возбуждённых атомных ядер, индуцированное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и, в результате, к увеличению контрастности изображения определённых тканей. Однако при использовании T2*-взвешенных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к снижению сигнала.

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять времена релаксации T1 и T2, определяемая по влиянию на время спин-решёточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при pH 7 и 40 °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль×с и 6,5 л/ммоль×с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Не обнаружено ингибирования гадобутролом активности ферментов.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высокогидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например, маннитола или инулина).

Всасывание и распределение

После внутривенного введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоль гадобутрола/кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 минуты после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л — через 60 минут после инъекции.

Метаболизм

Гадобутрол не метаболизируется.

Выведение

Гадобутрол выводится из плазмы с периодом полувыведения 1,81 часа (1,33–2,13 часа).

Гадобутрол выводится почками в неизменённой форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг, и, таким образом, он сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путём клубочковой фильтрации. Более 50 % введённой дозы выводится почками через 2 часа после внутривенного введения.

Гадобутрол полностью выводится в течение 24 часов. Менее 0,1 % выводится из организма через кишечник.

Линейность/нелинейностъ

Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например, Cmax, AUC), а некоторые дозонезависимы (например, Vss, T½).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые пациенты

Вследствие возрастных физиологических изменений функции почек у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33 % (у мужчин) и 54%> (у женщин), а период полувыведения увеличен примерно на 33 % (у мужчин) и 58% (у женщин). Клиренс плазмы снижен примерно на 25 % (у мужчин) и на 35 % (у женщин) соответственно. Выведение введённой дозы почками завершалось в течение 24 часов у всех добровольцев. Отличие между пожилыми и непожилыми здоровыми добровольцами отсутствовало.

Пациенты детского возраста

Показатели фармакокинетики гадобутрола в детской популяции в возрасте <18 лет и у взрослых аналогичны.

Продемонстрировано, что фармакокинетический профиль гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичен таковому у взрослых и демонстрирует сходные показатели суммарной концентрации в плазме крови за весь период наблюдения (AUC), клиренса плазмы, нормализованного по массе тела (CLtot), и объёма распределения (Vss), а также периода полувыведения и скорости экскреции.

Пациенты с нарушением функции почек

Период полувыведения гадобутрола из плазмы у пациентов с нарушением функции почек увеличивается вследствие сниженной клубочковой фильтрации.

Средний период полувыведения в терминальной фазе увеличивается до 5,8 часа у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек (80> КК >30 мл/мин) и до 17,6 часа у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин), где КК — клиренс креатинина.

Средний клиренс креатинина плазмы крови был снижен до 0,49 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести (80> КК >30 мл/мин) и до 0,16 мл/мин/кг у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин).

У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек полное выведение гадобутрола почками наблюдалось через 72 часа. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек примерно 80 % введённой дозы выводилось почками в течение 5 дней.

Гемодиализ следует считать необходимым, если почечная функция резко снижена.

У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа.

Показания

Данное лекарственное средство предназначено исключительно для диагностических целей.

Препарат Гадобутрол-ТЛ показан взрослым и детям любого возраста, включая доношенных новорождённых, для повышения контрастности изображения при проведении МРТ всего тела, включая:

  • усиление контрастности изображения при проведении краниальной и спинальной МРТ, включая проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярных опухолей;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ области головы и шеи;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ области грудной клетки;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ молочных желёз;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ абдоминальной области (в том числе поджелудочной железы, печени и селезёнки);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ области малого таза (в том числе простаты, мочевого пузыря и матки);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ забрюшинного пространства (в том числе почек);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ костно-мышечной системы и конечностей;
  • усиление контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ сердца (в том числе для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани — «отсроченное контрастирование»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

Препарат Гадобутрол-ТЛ следует применять с осторожностью при наличии следующих состояний:

  • гиперчувствительности к сходным контрастным средствам на основе гадолиния (КСОГ) в анамнезе;
  • бронхиальной астмы в анамнезе;
  • аллергических заболеваний в анамнезе;
  • тяжёлых нарушений функции почек, в том числе острой и хронической почечной недостаточности со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2;
  • тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваний;
  • у пациентов с низким порогом судорожной готовности;
  • у пациентов с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести на фоне гепаторенального синдрома;
  • у пациентов в периоперационный период трансплантации печени;
  • у детей в возрасте до 1 года.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют.

При повторных введениях в экспериментах на животных не было выявлено репродуктивной токсичности клинически значимых доз.

Не следует применять препарат для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением представляется крайне необходимым и предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в грудное молоко.

Как показывают эксперименты на животных, гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1 % введённой дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через желудочно-кишечный тракт незначительна (около 5 % от дозы при приёме внутрь выводится почками).

После введения гадобутрола следует решить вопрос о возможности прерывания грудного вскармливания на 24 часа.

Способ применения и дозы

Общая информация

Препарат используется только для внутривенного применения.

Необходимую дозу вводят внутривенно в виде болюса. Для проведения перфузионных исследований головного мозга при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии головного мозга или оценке кровоснабжения опухоли рекомендуется использовать автоматический инжектор. Проведение МРТ с контрастным усилением можно начинать сразу (вскоре после инъекции, в зависимости от применяемой импульсной последовательности и протокола исследования).

Оптимальное увеличение сигнала наблюдается во время первого прохождения через артериальные сосуды при проведении МРА с контрастным усилением и в течение периода 15 минут после введения препарата Гадобутрол-ТЛ при проведении других исследований, в том числе исследований центральной нервной системы (ЦНС) (время зависит от типа повреждения/ткани).

Для исследований с контрастированием T1-взвешенные импульсные последовательности являются наиболее подходящими.

При проведении МРТ должны соблюдаться общие правила безопасности.

Правила использования препарата

Перед введением следует внимательно осмотреть флакон. При значительном изменении цвета, обнаружении видимых частиц или нарушении целостности упаковки препарат нельзя применять.

Набирать препарат Гадобутрол-ТЛ в шприц следует только непосредственно перед введением. Резиновую пробку флакона не следует прокалывать более 1 раза.

Введение препарата должно проводиться с соблюдением общепринятых мер предосторожности при проведении МРТ с контрастным усилением.

Не использованную в ходе одного исследования часть препарата следует уничтожить.

Не следует смешивать препарат Гадобутрол-ТЛ с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Режим дозирования

Взрослые

Доза зависит от показаний. Однократное внутривенное введение гадобутрола в дозе 0,1 ммоль/кг (эквивалентно 0,1 мл препарата Гадобутрол-ТЛ на 1 кг массы тела) обычно бывает достаточным. Максимальная доза гадобутрола составляет 0,3 ммоль на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,3 мл препарата Гадобутрол-ТЛ на 1 кг массы тела).

МРТ всего тела (кроме МРА)

Как правило, достаточным является внутривенное введение препарата Гадобутрол-ТЛ в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,1 ммоль на 1 кг массы тела).

Дополнительные рекомендации для краниальной и спинальной МРТ

Если остаются подозрения о наличии поражений или необходима более точная информация о числе, размере и распространённости поражений, то диагностическую эффективность исследования можно повысить дополнительным введением препарата Гадобутрол-ТЛ в дозе от 0,1 мл до 0,2 мл на 1 кг массы тела в течение 30 минут после предыдущей инъекции.

Чтобы исключить метастазы или рецидив опухоли, препарат Гадобутрол-ТЛ вводят в дозе 0,3 мл на 1 кг массы тела, что часто способствует повышению диагностической эффективности исследования. Это относится к поражениям со слабой выраженностью сети кровеносных сосудов, с малым внеклеточным пространством или сочетанием этих факторов, а также к использованию при сканировании относительно менее интенсивных T1-взвешенных импульсных последовательностей.

Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуется использовать автоматический инжектор и препарат Гадобутрол-ТЛ, который вводят в дозе 0,1–0,3 мл на 1 кг массы тела со скоростью 3–5 мл/с.

Магнитно-резонансная ангиография

Одна область сканирования: 7,5 мл для пациентов с массой тела менее 75 кг, 10 мл — для пациентов с массой тела 75 кг и более (соответствует 0,1–0,15 ммоль на 1 кг массы тела).

Более одной области сканирования: 15 мл для пациентов с массой тела менее 75 кг, 20  мл — для пациентов с массой тела 75 кг и более (соответствует 0,2–0,3 ммоль н  1 кг массы тела).

У пациентов в возрасте до 1 года, пациентов в периоперационный период трансплантации печени, а также у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) применение препарата должно быть ограничено введением одной стандартной дозы (0,1 ммоль/кг массы тела) и повторное введение не должно проводиться ранее чем через 7 дней.

Применение в отдельных группах пациентов

Применение у детей

Для детей всех возрастов, включая доношенных новорождённых, рекомендуемая доза гадобутрола составляет 0,1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0,1 мл препарата Гадобутрол-ТЛ на 1 кг массы тела) по всем показаниям (см. раздел «Показания к применению»).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в отношении безопасности и эффективности между более пожилыми пациентами (65 лет и старше) и более молодыми пациентами. Другие сообщения о клиническом применении препарата указывают на отсутствие разницы в ответах на введение препарата между более пожилыми и более молодыми пациентами. Полагается, что нет необходимости в корректировке дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

В силу того, что гадобутрол полностью в неизменённом виде выводится почками, нет необходимости в корректировке дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол выводится дольше, однако коррекция дозы не рекомендуется для гарантирования получения диагностически значимых изображений (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Побочные эффекты

Общий профиль безопасности гадобутрола основывается на данных клинических исследований с участием более чем 6300 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений.

К наиболее частым нежелательным лекарственным реакциям (НЛР) (≥0,5 %), которые наблюдались у пациентов, получавших гадобутрол, относятся головная боль, тошнота и головокружение.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями у пациентов, получавших гадобутрол, являются остановка сердца и тяжёлые анафилактоидные реакции. Отсроченные аллергоподобные реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко.

В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной степенью выраженности.

Побочные реакции, которые наблюдались при введении гадобутрола, представлены в табл. 1. Данные приведены на основе классификации систем органов по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Нежелательные реакции классифицированы по частоте проявления. Группировка по частоте осуществлялась следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000). Побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений, или реакции, для которых частота не может быть подсчитана, перечислены в данной таблице в графе «Частота неизвестна».

Таблица 1. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении клинических исследований и в ходе постмаркетинговых исследований у пациентов, получавших гадобутрол

Системно-органные классыЧастоНечастоРедкоЧастота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системыГиперчувствительность/ анафилактоидные реакции*# (анафилактоидный шок§, сердечно-сосудистая недостаточность§, остановка дыхания§, отёк лёгких§, бронхоспазм§, цианоз§, ротоглоточный отёк§, отёк гортани§, гипотензия*, повышение артериального давления§, боль в груди§, крапивница, отёк лица, отёк Квинке§, конъюнктивит§, отёк век, «приливы», усиленная потливость§, кашель§, чихание§, ощущение жара§, бледность§)
Нарушения со стороны нервной системыГоловная больГоловокружение, дисгевзия, парестезияПотеря сознания (обморок)*, судороги, паросмия
Нарушения со стороны сердцаТахикардия, ощущение сердцебиенияОстановка сердца *
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаТошнотаРвотаСухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейЭритема, зуд (включая генерализованную форму), сыпь (включая макулопапуллёзную сыпь с зудом)Нефрогенный системный фиброз (НСФ)
Общие расстройства и нарушения в месте введенияРеакция в месте введения0, ощущение жараНедомогание, озноб

* Отмечены случаи, связанные с угрозой для жизни и/или со смертельным исходом в связи с данной нежелательной реакцией.

# Ни один из индивидуальных симптомов нежелательных реакций, перечисленных в пункте реакций гиперчувствительности/анафилактоидных реакций, выявленных путём клинических исследований, не достигали больших значений частоты, чем значение «редко» (кроме крапивницы).

§ Гиперчувствительность анафилактоидные реакции, которые были обнаружены только в постмаркетинговых исследованиях (частота неизвестна).

0Реакции в месте введения (различных типов) включают следующие: экстравазация в месте введения, жжение в месте введения, ощущение холода в месте введения, ощущение тепла в месте введения, эритема или сыпь в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Дети

Основываясь на результатах двух исследований Ⅰ/Ⅲ фазы при однократном введении препарата в 138 случаях у детей от 2 до 17 лет и в 44 случаях в группе от 0 до 2 лет, частота, характер, особенности и степень тяжести нежелательных реакций у детей всех возрастов, включая доношенных новорождённых, соответствовали профилю нежелательных реакций, известных у взрослых. Это было подтверждено и в исследовании Ⅳ фазы, включающем более 1100 пациентов детского возраста, а также постмаркетинговыми наблюдательными исследованиями.

Передозировка

Однократное введение гадобутрола в дозе 1,5 ммоль/кг массы тела переносилось хорошо.

До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой гадобутрола при его клиническом применении.

При непреднамеренной передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

Препарат может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие

Не следует смешивать препарат Гадобутрол-ТЛ с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими лекарственными средствами не выявлено.

Особые указания

Препарат Гадобутрол-ТЛ должен применяться только специалистами здравоохранения, имеющими клинический опыт проведения МРТ, и использоваться только в том случае, когда необходимая диагностическая информация не может быть получена с помощью МРТ без усиления контрастности изображения.

Применение препарата должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения МРТ (в том числе исключения проведения процедуры у пациентов с ферромагнитными изделиями, например, кардиостимуляторами или аневризматическими клипсами).

Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут увеличивать побочные реакции или интенсивность реакций, связанных с применением контрастных средств.

При применении гадолиний-содержащих препаратов необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах, позволяющих получить необходимое изображение.

Гиперчувствительность

Как и при применении других контрастных средств для внутривенного введения, применение препарата Гадобутрол-ТЛ может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности - анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем или кожными реакциями, переходящими в тяжёлые состояния, включая шок.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше в следующих случаях:

  • при предшествующей реакции на контрастное средство;
  • при наличии в анамнезе бронхиальной астмы;
  • при аллергических заболеваниях в анамнезе.

Большинство этих реакций развиваются в течение 0,5–1 часа после введения.

После проведения диагностической процедуры с препаратом Гадобутрол-ТЛ (так же, как и после применения других контрастных средств) рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

У пациентов с предрасположенностью к развитию аллергических реакций решение о применении препарата Гадобутрол-ТЛ должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности необходимо наличие соответствующих лекарственных средств и готовность к оказанию неотложной медицинской помощи.

Редко наблюдаются отсроченные реакции (через несколько часов или суток после введения) (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, при развитии реакции гиперчувствительности могут быть устойчивы к бета-адреномиметическому действию препаратов, применяемых для лечения подобных реакций.

Нарушения функции почек

До сих пор нарушения функции почек не наблюдалось.

Перед введением препарата Гадобутрол-ТЛ всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора данных анамнеза и/или проведения лабораторных анализов.

Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. После трёх курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения препарата Гадобутрол-ТЛ с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

В связи с тем, что у пациентов в возрасте 65 лет и старше возможно снижение функции почек, необходимо перед проведением исследования оценить функциональные параметры почечной функции (в том числе клиренс креатинина).

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) (см. раздел «Побочное действие») в связи с введением гадолиний-содержащих контрастных средств, включая гадобутрол, пациентам со следующими заболеваниями/состояниями:

  • острая или хроническая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или
  • острая почечная недостаточность любой степени тяжести, вызванная гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Поэтому у таких пациентов использовать препарат Гадобутрол-ТЛ следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол должен быть полностью выведен из организма, прежде чем будет повторно введено какое-либо контрастное средство. Обычно у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести полное выведение почками происходит в течение 72 часов. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не менее 80 % от назначенной дозы выводится почками в течение 5 дней.

Судорожные состояния

Особая осторожность требуется при назначении препарата Гадобутрол-ТЛ, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Рекомендации по обращению с препаратом

Раствор для инъекций, не использованный за одно введение, должен быть уничтожен.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не выявлено. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 1 ммоль/мл.

Хранение

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Гадобутрол-ТЛ: