Гадобутрол

Gadobutrol

Лекарственная форма

раствор для внутривенного введения

Состав

В 1 мл раствора содержится:

Действующее вещество:

гадобутрола моногидрат 622,73 мг

в пересчёте на гадобутрол 604,72 мг (1 ммоль).

Вспомогательные вещества: калкобутрол натрия, трометамол, хлористоводородная кислота 0,1 М, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Гадобутрол — парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной томографии.

Усиление контрастности изображения обусловлено его активным компонентом гадобутролом, представляющим собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидроксиметилпропил- тетраазациклододекантриуксусной кислотой (бутролом).

При использовании T1-взвешенных импульсных последовательностей при проведении магнитно-резонансного исследования укорочение спин-решёточного времени релаксации возбуждённых атомных ядер, индуцированное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и, в результате, к увеличению контрастности изображения определённых тканей. Однако при использования T2-взвешенных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к снижению сигнала.

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять времена релаксации T1 и T2, определяемая по влиянию на время спин-решёточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при pH 7 и 40 °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль«с и 6,5 л/ммоль» с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряжённости магнитного поля.

Не обнаружено ингибирования гадобутролом активности ферментов.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например, маннитола или инулина).

Всасывание и распределение

После внутривенного введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоль гадобутрола/кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 минуты после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л — через 60 минут после инъекции.

Метаболизм

Гадобутрол не метаболизируется.

Выведение

Гадобутрол выводится из плазмы с периодом полувыведения 1,81 часа (1,33–2,13 часа).

Гадобутрол выводится почками в неизменённой форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг и, таким образом, он сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путём клубочковой фильтрации. Более 50 % введённой дозы выводится почками через 2 ч после внутривенного введения. Гадобутрол полностью выводится в течение 24 часов. Менее 0,1 % выводится из организма через кишечник.

Линейность/нелинейность

Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например, Cmax, AUC), а некоторые дозонезависимы (например, Vss, t½).

Пожилые пациенты

Вследствие возрастных физиологических изменений функции почек—у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33 % (у мужчин) и 54 % (у женщин), а период полувыведения увеличен примерно на 33 % (у мужчин) и 58 % (у женщин). Клиренс плазмы снижен примерно на 25 % (у мужчин) и на 35 % (у женщин) соответственно. Выведение введённой дозы почками завершалось в течение 24 часов у всех добровольцев. Отличие между пожилыми и не пожилыми здоровыми добровольцами отсутствовало.

Пациенты детского возраста

Показатели фармакокинетики гадобутрола в детской популяции в возрасте <18 лет и у взрослых аналогичны.

Продемонстрировано, что фармакокинетический профиль гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичен таковому у взрослых и демонстрирует сходные показатели суммарной концентрации в плазме крови за весь период наблюдения (AUC), клиренса плазмы, нормализованного по массе тела (CLtot), и объёма распределения (Vss), а также периода полувыведения и скорости экскреции.

Пациенты с нарушением функции почек

Период полувыведения гадобутрола из плазмы у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается вследствие сниженной клубочковой фильтрации.

Средний период полувыведения в терминальной фазе увеличивается до 5,8 часов у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек (80 > КК > 30 мл/мин) и до 17,6 часов у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин), где КК — клиренс креатинина.

Средний клиренс креатинина плазмы крови был снижен до 0,49 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести (80 > КК > 30 мл/мин) и до 0,16 мл/мин/кг у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин).

У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек полное выведение гадобутрола почками наблюдалось через 72 часа. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек примерно 80 % введённой дозы выводилось почками в течение 5 дней.

Гемодиализ следует считать необходимым, если почечная функция резко снижена.

У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа.

Показания

Данный лекарственный препарат предназначен исключительно для диагностических целей. Препарат Гадобутрол показан взрослым и детям любого возраста, включая доношенных новорождённых, для повышения контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной томографии всего тела, включая:

  • усиление контрастности изображения при проведении краниальной и спинальной МРТ, включая проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярных опухолей;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ области головы и шеи;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ области грудной клетки;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ молочных желёз;
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ абдоминальной области (в том числе поджелудочной железы, печени и селезёнки);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ области малого таза (в том числе простаты, мочевого пузыря и матки);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ забрюшинного пространства (в том числе почек);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ костно-мышечной
  • системы и конечностей;
  • усиление контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной
  • ангиографии (МРА);
  • усиление контрастности изображения при проведении МРТ сердца (в том числе для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани — «отсроченное контрастирование»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при наличии следующих состояний:

  • гиперчувствительности к сходным контрастным средствам на основе гадолиния (КСОГ) в анамнезе;
  • бронхиальной астмы в анамнезе;
  • аллергических заболеваний в анамнезе;
  • тяжёлых нарушений функции почек, в том числе, острой и хронической почечной недостаточности со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2;
  • тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваний; при низком пороге судорожной активности;
  • у пациентов с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести на фоне гепаторенального синдрома;
  • у пациентов в периоперационный период трансплантации печени;
  • у детей до года.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют.

При повторных введениях в экспериментах на животных не было выявлено репродуктивной токсичности клинически значимых доз.

Не следует применять препарат для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением представляется крайне необходимым и предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

До настоящего времени не изучена возможность проникновения гадобутрола в грудное молоко.

Как показывают эксперименты на животных, гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1  % введённой дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через желудочно-кишечный тракт незначительна (около 5 % от дозы при приёме внутрь выводится почками). После введения препарата Гадобутрол следует решить вопрос о возможности прерывания грудного вскармливания на 24 часа.

Способ применения и дозы

Общая информация

Препарат применяется только для внутривенного введения.

Необходимую дозу вводят внутривенно в виде болюса. Для проведения перфузионных исследований головного мозга при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии головного мозга или оценки кровоснабжения опухоли рекомендуется использовать автоматический инжектор. Проведение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением можно начинать сразу после инъекции в зависимости от применяемой импульсной последовательности и протокола исследования).

Оптимальное увеличение сигнала наблюдается во время первого прохождения через артериальные сосуды при проведении МРА с контрастным усилением и в течение периода времени, измеряемого 15 минутами, после введения препарата при проведении других исследований, в том числе исследований центральной нервной системы (время зависит от типа повреждения/ткани).

Для исследований с контрастированием T1-взвешенные импульсные последовательности являются наиболее подходящими.

При проведении магнитно-резонансной томографии должны соблюдаться общие правила безопасности.

Правила использования препарата

Перед введением следует внимательно осмотреть флакон или шприц. При значительном изменении цвета, обнаружении видимых частиц или нарушении целостности упаковки препарат нельзя применять.

Набирать препарат Гадобутрол в шприц следует только непосредственно перед введением. Резиновую пробку флакона не следует прокалывать более 1 раза.

Препарат в шприце следует извлекать из упаковки и готовить для инъекции непосредственно перед введением. Крышку наконечника шприца следует удалять непосредственно перед введением.

Введение препарата должно проводиться с соблюдением общепринятых мер предосторожности при проведении магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением.

Неиспользованную в ходе одного исследования часть препарата следует уничтожить.

Не следует смешивать препарат Гадобутрол с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Режим дозирования

Взрослые

Доза зависит от показаний. Однократное внутривенное введение гадобутрола в дозе 0,1 ммоль/кг (эквивалентно 0,1 мл препарата Гадобутрола на 1 кг массы тела) обычно бывает достаточным. Максимальная доза гадобутрола составляет 0,3 ммоль на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,3 мл препарата Гадобутрола на 1 кг массы тела).

МРТ всего тела (кроме МРА)

Как правило, достаточным является внутривенное введение препарата Гадобутрол в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,1 ммоль на 1 кг массы тела).

Дополнительные рекомендации для краниальной и спинальной МРТ

Если остаются подозрения о наличии поражений или необходима более точная информация о числе, размере и распространённости поражений, то диагностическую эффективность исследования можно повысить, дополнительным введением раствора препарата Гадобутрол в дозе от 0,1 мл до 0,2 мл на 1 кг массы тела в течение 30 минут после предыдущей инъекции.

Чтобы исключить метастазы или рецидив опухоли, вводят раствор препарата Гадобутрол в дозе 0,3 мл на 1 кг массы тела, что часто способствует повышению диагностической эффективности исследования. Это относится к поражениям со слабой выраженностью сети кровеносных сосудов, с малым внеклеточным пространством или сочетанием этих факторов, а также к использованию при сканировании относительно менее интенсивных T1-взвешенных импульсных последовательностей.

Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуется использовать автоматический инжектор и раствор препарата Гадобутрол который вводят в дозе 0,1–0,3 мл на 1 кг массы тела со скоростью 3–5 мл/сек.

Магнитно-резонансная ангиография

Одна область сканирования:

7,5 мл для массы тела менее 75 кг;

10 мл для массы тела 75 кг и более

(соответствует 0,1–0,15 ммоль на 1 кг массы тела)

Более одной области сканирования:

15 мл для массы тела менее 75 кг;

20 мл для массы тела 75 кг и более

(соответствует 0,2–0,3 ммоль на 1 кг массы тела).

У пациентов до года, пациентов в периоперационный период трансплантации печени, а также у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) применение препарата должно быть ограничено введением одной стандартной дозы (0,1 ммоль/кг массы тела) и повторное введение не должно проводиться ранее, чем через 7 дней.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Применение у детей

Для детей всех возрастов, включая доношенных новорождённых, рекомендуемая доза гадобутрола составляет 0,1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0,1 мл препарата Гадобутрол на 1 кг массы тела) по всем показаниям (см. раздел «Показания к применению»).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в отношении безопасности и эффективности между более пожилыми пациентами (65 лет и старше) и более молодыми пациентами. Другие сообщения о клиническом опыте указывают на отсутствие разницы в ответах на введение препарата между более пожилыми и более молодыми пациентами.

Полагается, что нет необходимости в корректировке дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

В силу того, что гадобутрол полностью в неизменённом виде выводится почками, нет необходимости в корректировке дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол выводится дольше, однако коррекция дозы не рекомендуется для гарантирования получения диагностически значимых изображений (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Побочные эффекты

Общий профиль безопасности гадобутрола основывается на данных клинических исследований более чем у 6300 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений.

К наиболее частым нежелательным лекарственным реакциям (НЛР) (>0,5 %), которые наблюдались у пациентов, получавших гадобутрол, относятся: головная боль, тошнота и головокружение.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями у пациентов, получавших гадобутрол, являются остановка сердца и тяжёлые анафилактоидные реакции. Отсроченные аллергоподобные реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко.

В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной степенью выраженности.

Побочные реакции, которые наблюдались при введении гадобутрола, представлены в таблице 1. Данные приведены на основе классификации систем органов по MedDRA (Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности).

Нежелательные реакции классифицированы по частоте проявления. Группировка по частоте осуществлялась следующим образом: часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000). Побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений, или реакции, для которых частота не может быть подсчитана, перечислены в данной таблице в графе «Частота неизвестна».

Таблица 1. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении клинических исследований и в ходе посмаркетинговых исследований у пациентов, получавших гадобутрол.
Системно органный классЧастоНечастоРедкоЧастота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системыГиперчувствительность/а нафилактоидные реакции1,2, (анафилактоидный шок3, сердечно-сосудистая недостаточность3, остановка дыхания3, отёк лёгких3, бронхоспазм3, цианоз3, ротоглоточный отёк3, отёк гортани , снижение артериального давления1, повышение артериального давления3, боль в груди3, крапивница, отёк лица, отёк Квинке3, конъюнктивит3, отёк век, «приливы», усиленная потливость3, кашель3, чихание3, ощущение жара3, бледность3)
Нарушения со стороны нервной системыГоловная больГоловокружение, дисгевзия, парестезияПотеря сознания (обморок)1, судороги, паросмия
Нарушения со стороны сердцаТахикардия, ощущение сердцебиенияОстановка сердца1
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка1
Нарушения со стороны желудочно- кишечного трактаТошнотаРвотаСухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейЭритема, зуд (включая генерализованную форму), сыпь (включая макулопапулёзную сыпь с зудом)Нефрогенный системный фиброз (НСФ)
Общие расстройства и нарушения в месте введенияРеакция в месте введения4, ощущение жараНедомогание, озноб

1 Отмечены случаи, связанные с угрозой для жизни и/или со смертельным исходом в связи с данной нежелательной реакцией.

2 Ни один из индивидуальных симптомов нежелательных реакций, перечисленных в пункте реакций гиперчувствительности/анафилактоидных реакций, выявленных путём клинических исследований, не достигали больших значений частоты, чем значение «редко» (кроме крапивницы).

3 Гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, которые были обнаружены только в постмаркетинговых исследованиях (частота неизвестна).

4 Реакции в месте введения (различных типов) включают следующие: экстравазация в месте введения, жжение в месте введения, ощущение холода в месте введения, ощущение тепла в месте введения, эритема или сыпь в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Дети

Основываясь на результатах двух исследований I/III фазы при однократном введении препарата в 138 случаях у детей от 2 до 17 лет и в 44 случаях в группе от 0 до 2 лет, частота, характер, особенности и степень тяжести нежелательных реакций у детей всех возрастов, включая доношенных новорождённых, соответствовали профилю нежелательных реакций, известных у взрослых. Это было подтверждено и в исследовании IV фазы, включающем более 1100 пациентов детского возраста, а также постмаркетинговыми наблюдательными исследованиями.

Передозировка

Однократное введение препарата в дозе 1,5 ммоль/кг массы тела переносилось хорошо.

До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой гадобутрола при его клиническом применении.

При непреднамеренной передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

Препарат может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие

Не следует смешивать препарат Гадобутрол с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими лекарственными средствами не выявлено.

Особые указания

Препарат Гадобутрол должен применяться только специалистами здравоохранения, имеющими клинический опыт проведения МРТ и использоваться только в том случае, когда необходимая диагностическая информация не может быть получена с помощью МРТ без усиления контрастности изображения.

Применение препарата должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований (в том числе исключения использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимулятора или аневризматических клипс).

Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут увеличивать побочные реакции или интенсивность реакций, связанных с применением контрастных средств.

При применении гадолиний-содержащих препаратов необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах, позволяющих получить необходимое изображение.

Гиперчувствительность

Как и при применении других контрастных средств для внутривенного введения, применение препарата Гадобутрол может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности — анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем или кожными реакциями, переходящими в тяжёлые состояния, включая шок.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше в следующих случаях:

  • при предшествующей реакции на контрастное средство;
  • при наличии в анамнезе бронхиальной астмы;
  • при аллергических заболеваниях в анамнезе.

Большинство этих реакций развиваются в течение 0,5–1 часа после введения.

После проведения диагностической процедуры с препаратом Гадобутрол (так же, как и после применения других контрастных средств) рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

У пациентов с предрасположенностью к развитию аллергических реакций решение о применении препарата Гадобутрол должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности необходимо наличие соответствующих лекарственных средств и готовность к оказанию неотложной медицинской помощи.

Редко наблюдаются отсроченные реакции (через несколько часов — суток после введения) (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, при развитии реакции гиперчувствительности могут быть устойчивы к бета-адреномиметическому действию препаратов, применяемых для лечения подобных реакций.

Нарушения функции почек

До сих пор нарушения функции почек не наблюдалось.

Перед введением препарата Гадобутрол всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора данных анамнеза и/или проведения лабораторных анализов.

Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. После трёх курсов диализа из организма выводится примерно 98 % гадобутрола. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения препарата Гадобутрол с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

В связи с тем, что у пациентов в возрасте 65 лет и старше возможно снижение функции почек, необходимо перед проведением исследования оценить функциональные параметры почечной функции (в том числе, клиренс креатинина).

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) (см. раздел «Побочное действие») в связи с введением гадолиний-содержащих контрастных средств, включая препарат Гадобутрол, пациентам со следующими заболеваниями/состояниями:

  • острая или хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2) или
  • острая почечная недостаточность любой степени тяжести, вызванная гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Поэтому у таких пациентов применять препарат Гадобутрол следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол должен бытъ полностью выведен из организма, прежде чем будет повторно введено какое-либо контрастной средство.

Обычно у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести полное выведение почками происходит в течение 72 ч. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не менее 80 % от назначенной дозы выводится почками в течение 5 дней.

Судорожные состояния

Особая осторожность требуется при назначении препарата Гадобутрол, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не выявлено. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 1 ммоль/мл.

Хранение

Хранить в защищённом от света и вторичных рентгеновских лучей месте при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет (флаконы), 3 года (шприцы).

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Гадобутрол: