Гепирон

Гепирон — антидепрессант, агонист 5HT_1А-серотониновых рецепторов, обладает анксиолитическими свойствами. Механизм антидепрессивного действия до конца не изучен.

Абсорбция

Биодоступность — 14–17 %.

Стационарное состояние достигается в течение 2–4 суток.

Влияние пищи на всасывание

• Еда с высоким содержанием жиров: время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) 3 часа.
• Системное воздействие гепирона и основных метаболитов было последовательно выше в условиях приёма пищи по сравнению с состоянием натощак.
• Время достижения максимальной плазменной концентрации (C_max) гепирона после приёма завтрака с низким содержанием жиров (~200 калорий) была на 27 % выше, после завтрака со средним содержанием жиров (~500 калорий) на 55 % выше, а после завтрака с высоким содержанием жиров (~850 калорий) на 62 % выше, поскольку по сравнению с состоянием натощак.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 94,5 л.

Связь с белками плазмы:

• Гепирон: 72 % и не зависит от концентрации;
• Метаболиты: 59 % (3’-OH гепирон) и 42 % (1-PP).

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется CYP3A4 до основных фармакологически активных метаболитов.

Оба основных метаболита 1-PP и 3'-OH-гепирон присутствуют в плазме в более высоких концентрациях, чем исходное соединение.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 5 часов.

Экскреция — с фекалиями 13 %; с мочой 81 %.

Большое депрессивное расстройство.

• Гиперчувствительность к гепирону;
• удлинённый интервал QTc >450 мс;
• врождённый синдром удлинённого интервала QT;
• одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• применение с ИМАО или в течение 14 дней после прекращения терапии.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гепирона при беременности не проведено.

Женщины, прекратившие приём антидепрессантов во время беременности, с большей вероятностью могут испытывать рецидив большой депрессии, чем женщины, продолжающие приём антидепрессантов.

Необходимо учитывать риск нелеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и послеродового периода.

Если приём гепирона продолжался на поздних сроках беременности, особенно в третьем триместре, то за новорождённым следует установить наблюдение.

В случае, если приём гепирона продолжался вплоть до родов или был прекращён незадолго до родов, у новорождённого возможно развитие синдрома «отмены». В случае применения матерью серотонинергических антидепрессантов на поздних сроках беременности у новорождённого могут развиться следующие побочные эффекты: стойкая лёгочная гипертензия, дыхательная недостаточность, цианоз, апноэ, судорожные расстройства, скачки температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипертония, мышечная гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, постоянный плач, сонливость или бессонница. Данные симптомы могут возникать вследствие развития синдрома «отмены» или серотонинергического действия. В большинстве случаев подобные осложнения возникают в течение 24 часов после рождения.

Не следует назначать гепирон беременным и кормящим грудью женщинам, если потенциальная клиническая польза не преобладает над теоретическим риском, так как безопасность применения препарат в период беременности и лактации у женщины не установлена.

Исследования на животных

Во время исследований репродуктивной токсичности гепирона на животных наблюдались признаки негативного воздействия на эмбриофетальное и постнатальное развитие.

У крыс повышенная смертность в течение первых 4 суток после рождения и стойкое снижение массы тела в результате лактации и отъёма наблюдались при всех дозах, а также наблюдалось увеличение количества мертворождений без наблюдаемого уровня побочных эффектов при дозах, в 3 раза превышающих эквивалентную максимально рекомендуемой дозы для человека.

В исследованиях эмбриофетального развития на крысах и кроликах наблюдалось снижение роста эмбриофета, массы и длины тела с сопутствующими изменениями скелета в 9 и 12 раз выше на основе мг/м².

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли гепирон в человеческое грудное молоко.

В экспериментальных исследованиях выявлено выделение гепирона в молоко лактирующих животных (крысы). Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Имеются сообщения о том, что младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, подвергавшиеся воздействию других серотонинергических антидепрессантов, испытывали раздражительность, беспокойство, чрезмерную сонливость, снижение аппетита и потерю веса.

Необходим мониторинг детей, находящихся на грудном вскармливании, на предмет побочных реакций (например, раздражительности, беспокойства, чрезмерной сонливости, снижения количества кормления, потери веса).

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) — начинать с 18,2 мг в день; может быть увеличена до максимальной рекомендуемой дозы 36,3 мг каждый день после 7-го дня в зависимости от клинического ответа и переносимости.

Тяжёлая степень (класс C по Чайлд-Пью) — применение противопоказано.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Начальная доза — 18,2 мг в сутки.

Возможно увеличение до 36,3 мг в сутки на 4-й день; затем до 54,5 мг в сутки после 7-го дня; после до 72,6 мг в сутки ещё 7 дней.

Максимальная суточная доза — 72,6 мг.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — головокружение (49 %), тошнота (35 %), головная боль (31 %), чувство сонливости или усталости (15 %), бессонница (14 %).

Часто — диарея (10 %), инфекция верхних дыхательных путей (8 %), сухость во рту (8 %), рвота (7 %), боль в животе (7 %), диспепсия (6 %), повышенный аппетит (5 %), запор (4 %), назофарингит (4 %), заложенность носа (4 %), парестезия (4 %), гипергидроз (4 %), сердцебиение (4 %), увеличение массы тела (3 %), ажитация (3 %), нервозность (3 %), тахикардия (2 %), летаргия (2 %), болезненность груди (<2 %), спутанное состояние (<2 %), одышка (<2 %), периферические отёки (<2 %), энергичность (<2 %), гипестезия (<2 %), плохое качество сна (<2 %), ненормальное мышление (<2 %).

Частота не определена —реакции гиперчувствительности.

Ингибиторы CYP3A4

• Сильные ингибиторы CYP3A4: применение противопоказано.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4: рекомендуется снизить дозу гепирона.
• Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 увеличивают воздействие гепирона примерно в 5 и примерно в 2,4 раза соотвественно.

Индукторы CYP3A4

• Сильные индукторы CYP3A4: избегать одновременного применения.
• Сильные индукторы CYP3A4 снижают воздействие гепирона в 20–29 раз.

ИМАО

• Совместное применение с ИМАО противопоказано; не назначать гепирон пациентам с ИМАО (например, линезолид, внутривенно метиленовый синий)
• Если пациенту, получающему гепирон, необходим ИМАО (например, линезолид, внутривенно метиленовый синий), прекратить приём гепирона перед началом ИМАО.

Серотонинергические препараты

• Необходим мониторинг симптомов серотонинового синдрома.
• Если одновременное применение гепирона с другими серотонинергическими препаратами клинически оправдано, необходимо информировать пациентов о повышенном риске развития серотонинового синдрома и следить за симптомами.
• При появлении симптомов немедленно прекратить приём гепирона и/или сопутствующих серотонинергических препаратов и начать поддерживающую симптоматическую терапию.

Препараты, удлиняющие интервал QT

• Необходимо дополнительное периодическое наблюдение за пациентами с помощью ЭКГ.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc, могут усиливать эффекты гепирона, удлиняющие интервал QTc, и увеличивать риск сердечных аритмий.

Антидепрессанты повышают риск суицидальных мыслей и поведения у детей и молодых пациентов в краткосрочных исследованиях.

У пациентов с суицидальными наклонностями в анамнезе или пациентов склонных к суицидальному мышлению до начала терапии отмечается более высокий риск суицидальных мыслей или попыток суицида. Такие пациенты должны также находиться под тщательным медицинским наблюдением во время терапии.

Совместное применение гепирона с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или трициклическими антидепрессантами может вызвать серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние с изменениями, включая изменение психического статуса, гипертензию, беспокойство, миоклонус, гипертермию, гиперрефлексию, потливость, озноб и тремор.

Лечение антидепрессантами может спровоцировать маниакальный, смешанный или гипоманиакальный маниакальный эпизод. Риск возникновения, по-видимому, повышен у пациентов с биполярным расстройством или у тех, у кого есть факторы риска биполярного расстройства. Перед началом лечения необходимо проверить анамнез биполярного расстройства и наличие факторов риска биполярного расстройства (например, семейный анамнез биполярного расстройства, самоубийства или депрессия).

Не одобрен для использования при лечении биполярной депрессии.

Не одобрен для использования у педиатрических пациентов.

В связи с тем, что гепирон может вызвать головокружение и сонливость необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N06AX19

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)