Глимепирид + Дапаглифлозин

Глимепирид + Дапаглифлозин — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Глимепирид

Гипогликемический препарат, производное сульфонилмочевины Ⅲ поколения. Стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы путём усиления образования и высвобождения эндогенного инсулина из секреторных гранул этих клеток (посредством закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов) (панкреатическое действие). Увеличивает количество инсулинчувствительных рецепторов в клетках-мишенях, угнетает глюконеогенез.

Глимепирид комплексируется с полипептидом SURX рецептора сульфонилмочевины быстрее, чем другие препараты-производные сульфонилмочевины, увеличивая, тем самым, скорость реакции β-клеток поджелудочной железы на физиологическую стимуляцию глюкозой. Сродство глимепирида к рецептору сульфонилмочевины ниже, чем при действии других препаратов — производных сульфонилмочевины, что обуславливает высокую скорость диссоциации препарата с рецептором и секрецию значительно меньшего количества инсулина. Наименьшее по длительности стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии при максимальном гипогликемическом эффекте.

Глимепирид обладает внепанкреатическим действием — способен улучшать чувствительность периферических тканей (мышечной, жировой) к действию собственного инсулина, снижать поглощение инсулина печенью и ингибировать продукцию глюкозы в печени. Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антиагрегантное действие.

Глимепирид способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, снижает содержание малонового альдегида в крови, что ведёт к значительному снижению перекисного окисления липидов и дополнительному антиатерогенному действию препарата. Глимепирид увеличивает концентрацию эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете 2 типа.

Уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) изменяется дозозависимо (при назначении от 1 до 4 мг/сут). У ряда пациентов, особенно с высоким уровнем глюкозы натощак, эффект достигается при дозе 6 мг. Уменьшает риск развития ретино-, нейро- и нефропатии. При сочетанном назначении позволяет снизить дозу инсулина у тучных пациентов на 38 %. Максимальный эффект достигается спустя 2–3 часа, гипогликемический эффект продолжается более 24 часов.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин — мощный селективный обратимый ингибитор (константа ингибирования (K_i) 0,55 нМ) натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2). SGLT2 селективно экспрессируется в почках и не обнаруживается более чем в 70 других тканях организма (в том числе в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, молочных железах, мочевом пузыре и головном мозге). SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает её реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи, а также снижение концентрации гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приёма первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часа и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счёт этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и уменьшением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами.

Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1 400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортёру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Глимепирид

Абсорбция

Абсорбция высокая. При многократном приёме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 2,5 часа и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и максимальной плазменной концентрацией, а также между дозой и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»).

Распределение

Биодоступность глимепирида при приёме внутрь составляет 100 %. Приём пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции. Для глимепирида характерен низкий объём распределения — 8,8 л (113 мл/кг), приблизительно равный объёму распределения альбумина, высокая степень связывания с белком — более 99 % и низкий клиренс — около 48 мл/мин. Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. В печени практически весь окисляется до циклогексилгидроксиметил-деривата (при участии цитохрома P450IIC9), обладающего ⅓ фармакологической активности глимепирида, и далее (при участии одного или нескольких цитозольных ферментов) до неактивного карбоксильного метаболита.

Выведение

После однократного приёма внутрь дозы глимепирида почками выводится 58 % и через кишечник — 35 %. Неизменённое вещество в моче не обнаруживалось.

Период полувыведения при плазменных концентрациях препарата, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5–8 часов. После приёма высоких доз период полувыведения несколько увеличивается.

В моче (60 % введённой дозы) и фекалиях (40 %) выявляются два неактивных метаболита, один из них является гидроксипроизводным, а другой — карбоксипроизводным.

После приёма внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составляет 3–5 часов и 5–6 часов, соответственно.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания с белком. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата.

Дапаглифлозин

После приёма дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приёме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объёма мочи. Увеличение объёма мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объёма мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического артериального давления на 3,7 мм рт.ст. и диастолического артериального давления на 1,8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением систолического артериального давления и диастолического артериального давления на 0,5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение артериального давления наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в том числе в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликозилированного гемоглобина на 3,1 % и снижение систолического артериального давления на 4,3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, переносимости, безопасности и нежелательных реакций при терапии сахарного диабета Ⅱ типа.

Перорально (внутрь).

• АТХ

  A10BD32

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами