Милотарг^®

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон содержит

Действующее вещество: гемтузумаб озогамицин 5,0 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза — 77,7 мг; декстран 40 — 45,5 мг; натрия хлорид — 29,2 мг; натрия фосфат однозамещённый моногидрат — 0,5 мг; натрия фосфат двузамещённый безводный — 3,0 мг.

Белая или почти белая пористая масса или порошок.

Препарат Милотарг^® показан к применению в комбинации с даунорубицином и цитарабином для лечения пациентов в возрасте от 15 лет с впервые диагностированным de novo CD33-положительным острым миелоидным лейкозом, кроме острого промиелоцитарного лейкоза.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Нарушение функции печени тяжёлой степени.

Нарушением функции почек тяжёлой степени.

Следует применять с осторожностью при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время применения препарата Милотарг^®.

Необходимо рекомендовать женщинам применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом Милотарг^® и в течение не менее 7 месяцев после введения последней дозы этого препарата. Мужчинам, чьи партнёрши способны к деторождению, следует применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом Милотарг^® и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы этого препарата.

Беременность

Имеются крайне ограниченные данные по применению препарата Милотарг^® у беременных пациенток. На основании результатов доклинических исследований по безопасности выяснилось, что препарат Милотарг^® может вызывать эмбриофетальную токсичность при применении беременной женщиной.

Препарат Милотарг^® не рекомендуется применять во время беременности. Его также не рекомендуется применять женщинам, способным к деторождению и не применяющим надлежащие методы контрацепции.

Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время применения гемтузумаба озогамицина, а также пациенты мужского пола, являющиеся партнёрами беременных женщин, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода.

Период грудного вскармливания

Данные о присутствии препарата Милотарг^® в грудном молоке, его воздействии на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или выработку грудного молока отсутствуют. В связи с возможностью развития нежелательных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Милотарг^® и, по меньшей мере, в течение 1 месяца после применения последней дозы препарата.

Фертильность

По данным доклинических исследований при лечении препаратом Милотарг^® у мужчин и женщин может быть нарушена репродуктивная функция. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение.

Препарат Милотарг^® следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, и в условиях, когда немедленно доступны все средства реанимации.

Препарат Милотарг^® следует применять только у пациентов, имеющих возможность получать интенсивную индукционную химиотерапию.

Рекомендуется премедикация с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных средств и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до применения препарата Милотарг^®, чтобы облегчить связанные с инфузией симптомы (см. раздел «Особые указания»). Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития гиперурикемии, связанной с лизисом опухоли. Например, восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических или других средств для лечения гиперурикемии (см. раздел «Особые указания»).

Режим дозирования

Впервые диагностированный de novo CD33-положительный ОМЛ (комбинированный режим)

Индукционная терапия

Рекомендованная доза препарата Милотарг⁸ составляет 3 мг/м²/доза (максимум один флакон 5 мг), которая вводится в течение 2-часового периода в дни 1,4 и 7 в комбинации с даунорубицином (DNR) 60 мг/м²/сутки, который вводится в течение 30 минут в дни 1–3, и цитарабином (AraC) 200 мг/м²/сутки посредством непрерывной инфузии в дни 1–7.

Если требуется вторая индукция, препарат Милотарг^® не следует использовать в ходе второй индукционной терапии. Во время второго индукционного цикла следует вводить только DNR и AraC в следующих рекомендуемых дозировках: DNR 35 мг/м²/сутки в дни 1 и 2, а AraC 1 г/м² каждые 12 часов в дни 1–3.

Консолидирующая терапия

Для пациентов, у которых достигнута полная ремиссия (ПР) после индукционной терапии, определяемая как менее 5 % бластных клеток в нормопластическом костном мозге и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) более 1,0 × 10⁹ клеток/л, при этом количество тромбоцитов 100 × 10⁹/л или более в периферической крови без переливания цельной крови или её компонентов, рекомендуется провести не более 2 курсов консолидирующей терапии по схеме DNR (60 мг/м², в/в инфузия в течение 1 дня (первый курс) или 2 дней (второй курс)) в комбинации с AraC (1 г/м², двухчасовая в/в инфузия каждые 12 часов в дни 1–4) и внутривенным введением препарата Милотарг^® (3 мг/м²/доза, в/в инфузия в течение 2 часов при максимальной дозе один флакон 5 мг в день 1). В таблице 3 указаны режимы дозирования препарата Милотарг^® в комбинации с химиотерапией.

^а Подробную информацию относительно изменения доз см. в таблице 4 и таблице 5.

^б Для пациентов, у которых наблюдается полная ремиссия после индукционной терапии.

Коррекция дозы и схемы лечения

Коррекция схемы лечения при выявлении гиперлейкоцитоза

Для пациентов с ОМЛ и гиперлейкоцитозом (количество лейкоцитов >30 000/мм³) рекомендуется проведение циторедукции с помощью лейкафереза, перорального приёма гидроксимочевины (при рецидивирующем и впервые диагностированном ОМЛ) или AraC с гидроксимочевиной или без (при впервые диагностированном ОМЛ), чтобы уменьшить количество лейкоцитов в периферической крови, за 48 часов до применения препарата Милотарг^® (см. раздел «Особые указания»).

Если для лейкоредукции используется AraC с гидроксимочевиной или без неё у пациентов с впервые диагностированным de novo гиперлейкоцитозным ОМЛ, получающих препарат Милотарг^® в рамках комбинированной терапии, используется изменённая схема лечения, приведенная ниже (таблица 4).

^а Дополнительную информацию относительно изменения доз см. в таблице 3.

Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций

Коррекция дозы препарата Милотарг^® рекомендуется на индивидуальной основе с учётом безопасности и переносимости (см. раздел «Особые указания»). Для лечения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная или полная отмена препарата Милотарг^® (см. раздел «Особые указания» и «Побочное действие»).

В таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы при гематологических и негематологических токсических реакциях.

Сокращения: АЛТ— аланинаминотрансфераза, ACT— аспартатаминотрансфераза, ССО — синдром синусоидальной обструкции, ВОБ — веноокклюзионная болезнь, ВГН — верхняя граница нормы, DNR — даунорубицин, АгаС — цитарабин, АКМ — аспирация костного мозга.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, определяемой общим содержанием билирубина ≤2 × верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤2,5 × ВГН, коррекция дозы препарата Милотарг^® не требуется. Следует отложить терапию препаратом Милотарг^® до восстановления общего билирубина на уровне ≤2 × ВГН и ACT и АЛТ на уровне ≤2,5 × ВГН перед введением каждой дозы (см. таблицу 5 и раздел «Фармакокинетика»). Препарат Милотарг^® не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени коррекция дозы препарата Милотарг^® не требуется. Препарат Милотарг^® не изучался у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (≥65 лет) коррекция дозы препарата Милотарг^® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Милотарг^® у пациентов детского возраста младше 15 лет не установлены.

Способ применения

Препарат Милотарг^® вводится внутривенно путём инфузии в течение 2-часового периода при тщательном клиническом мониторинге, включая измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления и температуры. Препарат Милотарг^® не следует вводить внутривенно струйно или болюсно.

Используют надлежащие асептические методы восстановления и разбавления раствора. Препарат Милотарг^® чувствителен к свету и должен быть защищён от ультрафиолетового излучения в ходе восстановления, разбавления и применения.

Объём

• Рассчитывают необходимую дозу (мг) препарата Милотарг^®.
• Перед восстановлением флакону дают нагреться до комнатной температуры (до 30 °C) в течение приблизительно 5 минут. Восстанавливают содержимое каждого флакона, содержащего 5 мг, с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора для однократного применения, содержащего 1 мг/мл гемтузумаба озогамицина.
• Аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать.
• Проводят проверку восстановленного раствора на наличие твёрдых частиц и изменение окраски. Восстановленный раствор может содержать небольшие непрозрачные или прозрачные, аморфные или волокнистые частицы белого или почти белого цвета.
• Препарат Милотарг^® не содержит бактериостатических консервантов.
• Если восстановленный раствор не может быть использован немедленно, он может храниться в исходном флаконе до 16 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 3 часов при комнатной температуре (до 30 °C). Защищать от воздействия света и не замораживать.

Разведение

• Рассчитывают необходимый объём восстановленного раствора, который требуется для получения дозы в соответствии со значением площади поверхности тела пациента. Отбирают это количество из флакона с помощью шприца. Флакон с препаратом Милотарг^® содержит 5 мг лекарственного препарата без избытка. После восстановления согласно указаниям до концентрации 1 мг/мл, извлекаемый объём содержимого флакона составляет 4,5 мг (4,5 мл). Защищать от воздействия света. Утилизируют все неиспользованное количество восстановленного раствора, оставшееся во флаконе.

• Дозы необходимо смешивать до получения концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл в соответствии со следующими указаниями.

  ◦ Дозы менее 3,9 мг следует готовить для применения с помощью шприца. Восстановленный раствор препарата Милотарг^® добавляют в шприц с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций до окончательной концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. Защищать от воздействия света.

  ◦ Дозы, превышающие или равные 3,9 мг, разводят в шприце или пакете для внутривенного вливания в соответствующем объёме раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций до достижения окончательной концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. Защищать от воздействия света.

• Аккуратно переворачивают инфузионный контейнер для перемешивания разведённого раствора. Не встряхивать.
• После разведения раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций раствор препарата Милотарг^® следует использовать немедленно. Если разведённый раствор не может быть использован немедленно, он может храниться в исходном флаконе до 18 часов в холодильнике (2–8 °C) и до 6 часов при комнатной температуре (до 30 °C). Допустимое время при комнатной температуре (до 30 °С) включает время, необходимое для приготовления разбавленного раствора, уравновешивания, если необходимо, и введения пациенту. Максимальное время от приготовления разведённого раствора до введения не должно превышать 24 часов. Защищать от воздействия света и не замораживать.
• Рекомендуется иметь контейнеры для инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) с добавлением ДЭГФ, этиленвинилацетата (ЭВА) или полиолефинов (полипропилена и/или полиэтилена).

Введение

• Требуется фильтрование разведённого раствора. При инфузии препарата Милотарг^® следует использовать встроенный фильтр из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков.
• При введении дозы через шприц следует использовать системы для инфузий малого диаметра (микрокапиллярные) со встроенным фильтром из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков.
• Во время инфузии пакет для внутривенного вливания или шприцы должны быть защищены от воздействия света с помощью светоизолирующего (включая ультрафиолетовое излучение) покрытия. Инфузионную систему нет необходимости защищать от воздействия света.
• Разведённый раствор вводят в течение 2 часов. Инфузия должна быть завершена до окончания допустимого 6-часового хранения разведённого раствора при комнатной температуре (до 30 °С).
• Рекомендуется использовать инфузионные системы, изготовленные из ПВХ (содержащие или не содержащие ДЭГФ), полиуретана или полиэтилена.

Препарат Милотарг^® не следует смешивать или вводить методом инфузии вместе с другими лекарственными препаратами.

Резюме профиля безопасности

Комбинированная терапия при впервые диагностированном ОМЛ

Общий профиль безопасности препарата Милотарг^® основан на данных, полученных у пациентов с острым миелоидным лейкозом в рамках исследования комбинированной терапии ALFA-0701.

В исследовании ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов данные по безопасности состояли из отдельных нежелательных явлений, возникших после начала терапии (НЯВПНТ), признанных наиболее важными для понимания профиля безопасности препарата Милотарг^®; к ним относились кровотечения и ВОБ любой степени тяжести, а также тяжёлые инфекции. Было определено, что все указанные НЯВПНТ относятся к нежелательным лекарственным реакциям. Ввиду такого ограниченного сбора данных, лабораторные данные исследования комбинированной терапии включены в таблицу 6.

В исследовании ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов отмечались следующие клинически релевантные серьёзные нежелательные реакции: гепатотоксичность, включая ВОБ/ССО (3,8 %), кровотечение (9,9 %), тяжёлая инфекция (41,2 %) и синдром лизиса опухоли (СЛО) (1,5 %).

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями (>30 %) в рамках исследования ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов были кровотечение и инфекция.

В рамках исследования ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов чаще всего (≥1 %) сообщалось о следующих нежелательных реакциях, приводивших к полному прекращению терапии: тромбоцитопения, ВОБ, кровотечение и инфекция.

Табличный список нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам (СОК) и частоте. Частота развития определяется так: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьёзности.

Сокращения: N = количество пациентов; ПТ=предпочтительныйтермин.

* Включая летальные исходы.

** В этом исследовании недавно диагностированного OMJT были собраны только отдельные данные по безопасности.

*** Частота основана на лабораторных показателях (оценка согласно общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI СТСАЕ) v4.03)

^а Инфекции включают сепсис и бактериемию (53,4 %), грибковую инфекцию (15,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (5,3 %), бактериальную инфекцию (9,2 %). желудочно-кишечную инфекцию (8,4 %), инфекцию кожи (2,3 %) и другие инфекции (28,4 %).

^б Кровотечение включают кровотечение в центральной нервной системе (3,1 %), кровотечение в верхней части желудочно-кишечного тракта (33,6 %), кровотечение в нижней части желудочно-кишечного тракта (17,6 %), подкожное кровотечение (60,3 %), другие кровотечения (64,9 %) и носовое кровотечение (62,6 %).

^в Веноокклюзионная болезнь печени включает следующие зарегистрированные ПГ: веноокклюзионная болезнь и веноокклюзионная болезнь печени*.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Гепатотоксичность, включая ВОБ печени/ССО

В исследовании комбинированной терапии были собраны данные о ВОБ печени и отклонениях в лабораторных показателях функции печени.

В исследовании по изучению комбинированной терапии зарегистрированы случаи ВОБ у 6 пациентов (4,6 %) в ходе лечения или после него, из которых 2 случая (1,5 %) были с летальным исходом. Пять (3,8 %) случаев ВОБ наблюдалось в течение 28 дней после применения любой дозы гемтузумаба озогамицина. Один случай ВОБ отмечался более чем через 28 дней после применения последней дозы гемтузумаба озогамицина; при этом 1 явление возникло спустя несколько дней после начала кондиционирующей схемы перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медиана времени с момента применения последней дозы гемтузумаба озогамицина до начала ВОБ составило 9 дней (диапазон: 2–298 дней). ВОБ также зарегистрирована у 2 пациентов, получавших препарат Милотарг^® в качестве последующего лечения рецидива ОМЛ после лечения с применением химиотерапии в контрольной группе исследования комбинированной терапии. У обоих пациентов ВОБ развилась более чем через 28 дней после получения последней дозы гемтузумаба озогамицина. У одного пациента наблюдалась ВОБ через 25 дней после последующей ТГСК.

Необходимо проводить мониторинг пациентов для выявления гепатотоксичности в соответствии с рекомендациями в разделе «Особые указания». Для лечения признаков и симптомов гепатотоксичности может потребоваться временное или постоянное прекращение терапии препаратом Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Миелосупрессия

В исследовании по изучению комбинированной терапии у пациентов с ранее не леченным de novo ОМЛ, получавших дробные дозы гемтузумаба озогамицина в сочетании с химиотерапией, наблюдалось снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов З-й/4-й степени тяжести у 131 (100 %), 124 (96,1 %) и 131 (100 %) пациента, соответственно.

В ходе индукционной фазы исследования у 109 (83,2 %) и 99 (75,6 %) пациентов наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 34 и 35 дней, соответственно. В ходе консолидирующей фазы 1 у 92 (94,8 %) и 71(73,2 %) пациента наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 32 и 35 дней соответственно. В ходе консолидирующей фазы 2 у 80 (97,6 %) и 70 (85,4 %) пациентов наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм' соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 36,5 и 43 дня, соответственно.

Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов <50 000/мм³, продолжавшаяся в течение 45 дней после начала терапии у пациентов, ответивших на лечение (ПР и полная ремиссия с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт)), наблюдалась у 22 пациентов (20,4 %). Количество пациентов с постоянной тромбоцитопенией было аналогичным в рамках разных курсов лечения (8 (7,4 %) пациентов в индукционной фазе, 8 (8,5 %) пациентов в консолидирующей фазе 1 и 10 (13,2 %) пациентов в консолидирующей фазе 2).

В ходе индукционной фазы у 121 (92,4 %) и 118 (90,1 %) пациентов было зарегистрировано восстановление количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 25 дней. В рамках консолидирующей фазы 1 у 94 (96,9 %) пациентов наблюдалось восстановление количества нейтрофилов до 500/мм³, а у 91 (94 %) пациента — до 1000/мм³. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 21 и 25 дней соответственно. В рамках консолидирующей фазы 2 у 80 (97,6 %) пациентов наблюдалось восстановление количества нейтрофилов до 500/мм³, а у 79 (96,3 %) пациента — до 1000/мм³. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 22 и 27 дней соответственно.

В рамках исследования по изучению комбинированной терапии у пациентов с de novo ОМЛ, получавших дробные дозы гемтузумаба озогамицина в сочетании с химиотерапией, у 102 (77,9 %) пациентов наблюдались тяжёлые инфекции (степень тяжести ≥3) любой причинной обусловленности. Связанный с лечением летальный исход из-за септического шока зарегистрирован у 1 пациента (0,8 %). Летальная тяжёлая инфекция была зарегистрирована у 2 (1,53 %) пациентов в группе, получавшей препарат Милотарг^® и у 4 (2,92 %) пациентов в контрольной группе.

В исследовании по изучению комбинированной терапии были зарегистрированы случаи кровотечения/кровоизлияния любой степени тяжести и З-й/4-й степени тяжести у 118 (90,1 %) и 27 (20,6 %) пациентов соответственно. Наиболее распространёнными явлениями кровотечения/кровоизлияния 3-й степени тяжести были кровавая рвота (3,1 %), кровохарканье (3,1 %)и наличие крови в моче (2,3 %). Случаи кровотечения/кровоизлияния 4-й степени тяжести зарегистрированы у 4 пациентов (3,1 %) (кровотечение в желудочно-кишечном тракте, кровотечение и лёгочно-альвеолярное кровотечение (у 2 пациентов)). Случаи кровотечения/кровоизлияния с летальным исходом наблюдались у 3 пациентов (2,3 %) (церебральная, внутричерепная и субдуральная гематома).

При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжёлую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение применения препарата Милотарг^® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Иммуногенность

Как и при приёме всех других терапевтических белков, существует потенциал развития иммуногенности.

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ иммуногенность препарата оценивали с помощью 2 твердофазных иммуноферментных анализов (ИФА).

В рамках исследований II фазы у пациентов не регистрировалась выработка антител к препарату (АТП), и только у 2 пациентов в исследовании I фазы были выявлены антитела к комплексу калихеамицин-линкёр, у 1 из них была снижена концентрация hP67.6 в плазме. В целом частота выявления АТП после лечения препаратом Милотарг^® составляла <1 % в 4 клинических исследованиях, в которых сообщались данные по АТП. Невозможно прийти к однозначному выводу о присутствии антител и потенциальном влиянии на эффективность и безопасность из-за ограниченного количества пациентов с положительным результатом анализа на антитела к препарату.

Обнаружение АТП существенно зависит от чувствительности и специфичности анализа. На наблюдаемую частоту возникновения положительных результатов анализов на антитела могут влиять несколько факторов, в том числе методика анализа, циркулирующая концентрация гемтузумаба озогамицина, обработка образцов, срок отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к гемтузумабу озогамицину с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Случаев передозировки препаратом Милотарг^® в рамках клинического опыта применения не зарегистрировано. Введение одной дозы, превышающей 9 мг/м², взрослым пациентам не исследовали. Медицинская помощь при передозировке препаратом Милотарг^® должна включать общую поддерживающую терапию.

Клинические исследования межлекарственных взаимодействий препарата Милотарг^® не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов, наименование и номер серии применяемого препарата должны быть чётко записаны.

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО).

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® с участием пациентов с рецидивирующим или впервые диагностированным de novo ОМЛ сообщалось о гепатотоксичности, включая случаи ВОБ печени/ССО с угрозой для жизни, а иногда и с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»).

Сообщалось о гепатотоксичности, включая ВОБ/ССО, в связи с применением препарата Милотарг^® в качестве монотерапии, а также в комбинации с режимом химиотерапии у пациентов без заболеваний печени или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе.

На основании анализа потенциальных факторов риска у взрослых пациентов, получавших препарат Милотарг^® в качестве монотерапии перед ТГСК или после неё, а также пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени отмечается повышенный риск развития ВОБ/ССО (см. раздел «Побочное действие»).

Сообщалось о случаях летального исхода из-за печёночной недостаточности и ВОБ/ССО среди пациентов, получавших препарат Милотарг^®. Из-за риска возникновения ВОБ/ССО необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы ВОБ/ССО, к которым могут относиться повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), общего билирубина и щелочной фосфатазы, что необходимо отслеживать перед введением каждой дозы препарата Милотарг^®, гепатомегалия (которая может быть болезненной), внезапное увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только общего билирубина не позволяет идентифицировать всех пациентов с риском ВОБ/ССО. Для пациентов, у которых развиваются отклонения по биохимическим показателям функции печени, рекомендуется чаще проводить мониторинг биохимических показателей, клинических признаков и симптомов гепатотоксичности, если они переходят к ТГСК. Тщательный мониторинг биохимических показателей функции печени рекомендуется в течение периода после ТГСК при необходимости. Определённой связи между ВОБ/ССО и временем ТГСК по отношению к более высоким дозам препарата Милотарг^® в качестве монотерапии не обнаружено, однако в исследовании ALFA-0701 рекомендовалось соблюдать интервал 2 месяца между применением последней дозы препарата Милотарг^® и ТГСК.

Для лечения признаков и симптомов гепатотоксичности может потребоваться временное или полное прекращение терапии препаратом Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо прекратить терапию препаратом Милотарг^® у пациентов с ВОБ/ССО и лечить их в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Инфузионные реакции (включая анафилаксию)

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® сообщалось об инфузионных реакциях, включая анафилаксию (см. раздел «Побочное действие»). Поступали отчёты об инфузионных реакциях с летальным исходом в пострегистрационных сообщениях. Признаки и симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку и озноб, реже гипотензию, тахикардию и респираторные симптомы, которые могут возникать в течение первых 24 часов после применения препарата. Необходимо проводить инфузию препарата Милотарг^® при тщательном клиническом мониторинге, включая измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления и температуры.

Рекомендуется применять премедикацию с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до введения препарата Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов развиваются признаки тяжёлых реакций, особенно одышка, бронхоспазм или клинически значимая гипотензия, следует немедленно прервать инфузию. За пациентами необходимо наблюдать, пока признаки и симптомы полностью не разрешатся. Настоятельно рекомендуется рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Милотарг^® для пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы анафилаксии, включая тяжёлые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Миелосупрессия

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из них представляли угрозу для жизни или были летальными (см. раздел «Побочное действие»). Осложнения, связанные с нейтропенией и тромбоцитопенией, могут включать инфекции и случаи кровотечения/кровоизлияния соответственно. Сообщалось о случаях кровотечения/кровоизлияния; некоторые из них были угрожающими жизни или имели летальный исход.

Следует определять показатели клинического анализа крови перед введением каждой дозы препарата Милотарг^® и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения препаратом Милотарг^®. Необходимо проводить регулярные клинические и лабораторные исследования в ходе лечения препаратом Милотарг^® и после его окончания. При лечении пациентов с тяжёлой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжёлую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение применения препарата Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® сообщалось о СЛО (см. раздел «Побочное действие»). В пострегистрационных отчётах сообщалось о случаях СЛО с летальным исходом с осложнениями в виде острой почечной недостаточности. Для пациентов с гиперлейкоцитозным ОМЛ необходимо рассмотреть возможность лейкоредукции с помощью гидроксимочевины или лейкафереза для снижения количества лейкоцитов в периферической крови до уровня ниже 30 000/мм³ перед применением препарата Милотарг^®, чтобы уменьшить риск возникновения СЛО (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов СЛО и лечить их согласно стандартной медицинской практике. Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития связанной с лизисом опухоли гиперурикемии, например, восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических (например, аллопуринола) или других средств для лечения гиперурикемии (например, расбуриказы).

Применение при ОМЛ и неблагоприятном соотношении рисков по результатам цитогенетического анализа

Эффективность препарата Милотарг^® показана у пациентов с ОМЛ и благоприятным или промежуточным соотношением рисков по результатам цитогенетического анализа, однако воздействие препарата на пациентов с неблагоприятными результатами цитогенетического анализа было неопределенным (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с впервые диагностированном de novo ОМЛ, получающих лечение препаратом Милотарг^® в комбинации с DNR и АгаС, после получения результатов цитогенетического анализа следует иметь в виду, превосходит ли потенциальная польза от продолжения лечения препаратом Милотарг^® индивидуальные риски для пациента.

Исследований по влиянию препарата Милотарг^® на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Сообщалось о повышенной утомляемости у пациентов во время лечения препаратом Милотарг^® (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 5 мг.

Хранить при температуре 2–8 °C в защищённом от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Wyeth Pharmaceuticals Division of Wyeth Holdings LLC, США

Pharmacia & Upjohn Company, США