Мирклудекс Б^®

лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Состав на 1 флакон:

действующее вещество:

Булевиртида ацетат — 2,21 мг

(в пересчёте на безводное, свободное от уксусной кислоты вещество) — 2,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия карбонат (безводный) — 145 мг, натрия гидрокарбонат — 2,18 мг, D-маннитол — 54,55 мг, натрия гидроксид — q.s., хлористоводородная кислота — q.s.

Порошок или лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Препарат Мирклудекс Б^® — противовирусное средство, активное в отношении вирусов гепатита B (HBV) и D (HDV).

Фармакодинамика

Препарат Мирклудекс Б^® — представитель нового класса противовирусных средств — ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Препарат Мирклудекс Б^® представляет собой синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки HBV (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой. Механизм противовирусного действия препарата объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортным белком, отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, препарат Мирклудекс Б^® препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образования новых вирусных частиц и их проникновения в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печёночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений.

Эффективность препарата Мирклудекс Б^® подтверждена доклиническими и клиническими исследованиями. Доклинические исследования in vivo и in vitro продемонстрировали избирательное связывание препарата со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NCTP. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, препарат Мирклудекс Б^® после подкожного введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения препарата в тканях было установлено, что в печени пиковые концентрации и период выведения препарата значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность препарата оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию HBV: при этом значение IC₅₀ варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также от условий, в которых инкубировалась клеточная культура.

Клинические исследования с участием больных хроническим гепатитом B с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении препарата Мирклудекс Б^® в суточной дозировке 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация HBsAg.

Резистентность

Учитывая механизм действия препарата Мирклудекс Б^®, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения препарата в течение 24 нед. и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к препарату не возникает.

Фармакокинетика

При подкожном введении препарата Мирклудекс Б^® характеризуется высокой биодоступностью (85 %). Препарат быстро всасывается в системный кровоток; время достижения максимальной сывороточной концентрации (T_max) при подкожном введении препарата в дозе 2 мг составляет 0,5 ч.

Препарат характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишень-опосредованного распределения препарата. При однократном подкожном введении дозы 2 мг/сут максимальная сывороточная концентрация (C_max) составляет 11,55 нг/мл, при многократном — 17,76 нг/мл. Площадь под кривой «концентрация-время» после однократного и многократного введения препарата в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг × ч/мл соответственно.

Будучи линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, препарат метаболизируется путём расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм препарата осуществляется в печени. Почки в выведении неизменённого препарата не участвуют. Средний период полувыведения (T_½) составляет 3–8 ч. Отмечена тенденция к увеличению T_½ и, соответственно, к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты детского и пожилого возраста: данные по фармакокинетике препарата Мирклудекс Б^® у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.

Лечение хронического гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность препарата не установлены).

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены).

Декомпенсированный цирроз печени (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности препарата у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Подкожно.

Рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки.

Препарат вводят ежедневно, в одно и то же время, 1 раз в сутки подкожно в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат в область, где отсутствует местная реакция на инъекцию.

Каждый флакон и каждый шприц предназначен только для однократного использования.

С учётом того, что на данный момент доступны данные по безопасности и эффективности применения препарата Мирклудекс Б^® в течение 48 недель, рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. По мере получения новых клинических данных, возможно увеличение длительности терапии.

Пропущенная доза

Если приём дозы был пропущен, и прошло менее 4 часов от запланированного времени приёма дозы, то пациенту следует незамедлительно ввести дозу и вернуться к обычному режиму приёма препарата в установленное время.

Если приём дозы был пропущен, и прошло более 4 часов от запланированного времени приёма дозы, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующее введение препарата проводить как обычно (то есть вводить назначенную дозу 2 мг, не удваивать) в установленное время на следующий день.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Мирклудекс Б^® у лиц старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек

Данные применения препарата Мирклудекс Б^® у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени

Опыт, полученный в клинических исследованиях, свидетельствует о том, что у пациентов с компенсированным циррозом печени (уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы не более, чем в 10 раз и класс тяжести печёночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью не более 6 баллов) коррекции дозы не требуется.

Данные о применении препарата Мирклудекс Б^® у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Приготовление раствора

Содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций, затем флакон осторожно встряхивают до полного растворения. Раствор подлежит немедленному применению.

Информация для пациента

Перед первым использованием препарата врач должен проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведения инъекции и утилизации использованных шприцев и игл.

Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны немедленно обратиться к врачу при случайном уколе иглой после проведения инъекции больному. После использования шприц следует закрыть защитным колпачком и уничтожить в соответствии с рекомендациями врача.

Опыт применения препарата в клинических исследованиях показал, что препарат Мирклудекс Б^® переносился хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были отклонения лабораторных показателей лёгкой и средней степени тяжести, преимущественно обратимые, а также реакции в месте введения лёгкой степени тяжести, которые проходили самостоятельно.

Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем органов. Данные представлены на основании клинических исследований препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, ретикулоцитоз, ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, повышение Международного нормализованного отношения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, вздутие живота.

Со стороны печени: повышение уровня желчных кислот в крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности амилазы, повышение активности липазы, повышение уровня билирубина.

Со стороны почек: повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: боль в суставах, мышечный спазм.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Общие расстройства: гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения, одышка.

Местные реакции: гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции.

Прочие: обострение вирусного гепатита после отмены препарата.

Данных об острой передозировке препарата не имеется. Специфический антидот неизвестен.

При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Совместное применение с препаратами для лечения гепатита B, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов и пэгинтерферон альфа-2а, изучено недостаточно.

Исследования in vitro не выявили клинического значимого влияния препарата Мирклудекс Б^® на активность ферментов цитохрома P450, поэтому лекарственные взаимодействия, опосредованные этими ферментами, маловероятны.

Взаимодействие с тенофовиром

Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и препарата Мирклудекс Б^® не выявило клинически значимого изменения в фармакокинетике препаратов, что даёт основания предполагать, что эти препараты можно безопасно комбинировать без модификации доз.

Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения препарата Мирклудекс Б^® и с совместным введением препарата Мирклудекс Б^® (состояние равновесия). Препарат Мирклудекс Б^® не выводится почками и не изменяет количество тенофовира, экскретируемого с мочой.

Взаимодействие с пегилированным интерфероном

При применении препарата Мирклудекс Б^® с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими препаратами не наблюдалось.

В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания терапии препаратом Мирклудекс Б^®. Повышение активности фермента может быть связано с реактивацией вируса HDV после отмены препарата, что часто наблюдается при применении противовирусных средств.

Прекращение лечения препаратом Мирклудекс Б^® может привести к реактивации HBV-инфекции и повышению уровня печёночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печёночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены препарата Мирклудекс Б^®.

Во время лечения препаратом Мирклудекс Б^® наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом действия препарата — специфическим ингибированием переносчика желчных кислот NTCP.

Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и работе с механизмами во время терапии, так как препарат Мирклудекс Б^® может вызывать головокружение.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 2 мг.

Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C, допускается замораживание.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Компания «ДЕКО», ООО, Российская Федерация