Момелотиниб

Момелотиниб — ингибитор Янус киназ JAK1, JAK2 и рецептора активина А типа 1 (ACVR1), производное аминопиримидина, проявляет противоопухолевую активность.

Конкурирует с JAK1/2 за связывание АТФ, что может приводить к ингибированию активации JAK1/2, ингибированию сигнального пути JAK-STAT и, следовательно, к индукции апоптоза и снижению пролиферации опухолевых клеток в опухолевых клетках, экспрессирующих JAK1/2.

JAK2 является наиболее частым мутировавшим геном при bcr-abl-негативном миелопролиферативном заболевании.

ACVR1 представляет собой белок, который у человека кодируется геном ACVR1; также известный как ALK-2 (киназа-2, подобная рецептору активина); преобразует сигналы костного морфогенетического белка (BMP).

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 479 нг/мл.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 2 часа.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 3288 нг × ч/мл.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 984 л.

Связь с белками плазмы — 91 %.

Биотрансформация

Момелотиниб метаболизируется несколькими ферментами CYP, включая CYP3A4 (36 %), CYP2C8 (19 %), CYP2C9 (17 %), CYP2C19 (19 %) и CYP1A2 (9 %).

М21 — активный метаболит человека (~40 % фармакологической активности исходного препарата).

M21 образуется CYP с последующим метаболизмом момелотиниба альдегидоксидазой.

Элимимнация

Клиренс (Cl) — 103 л/час.

Период полувыведения (T_½) — 4–8 часов.

Экскреция

• С фекалиями — 69 % (13 % в неизменном виде).
• С мочой — 28 %; около 12 % введённой дозы выводится с мочой в виде М21.

Применяется для лечения миелофиброза среднего или высокого риска у взрослых пациентов с анемией, независимо от предшествующей терапии миелофиброза.

Исследуется на предмет эффективности, переносимости и безопасности при лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной метастатической аденокарциномой протока поджелудочной железы (ПДАК) (в комбинации с капецитабином и оксалиплатином).

• Гиперчувствительность;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении момелотиниба у беременных женщин отсутствуют.

Момелотиниб вызывал эмбриофетальную токсичность при воздействии на беременных животных доз ниже эквивалентных рекомендуемым для человека 200 мг 1 раз в сутки.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Назначать во время беременности только в случае отсутствия альтернатив, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии момелотинибом и, как минимум, в течение 1 недели после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции момелотиниба в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли момелотиниб с человеческим грудным молоком.

Выявлено выделение момелотиниба в молоко лактирующих животных (крысы). Нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии момелотинибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии момелотинибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения момелотинибом и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии момелотиниба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — снизить начальную дозу до 150 мг в сутки.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Терминальная стадия почечной недостаточности — фармакокинетика неизвестна.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

1 раз в сутки 200 мг.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Степень выраженности нежелательных реакций вариабельна в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Очень часто — тромбоцитопения, диарея, кровоизлияние, головокружение, усталость, бактериальная инфекция, тошнота, боль в животе, кашель, гипотония, вирусная инфекция, боль в конечностях, пирексия, сыпь, инфекция почек и мочевыводящих путей, зуд, головная боль, периферические отёки, повышенные ферменты печени.

Часто — парестезия, рвота, пневмония, аритмии, боль в спине, вирусная инфекция, дефицит витамина B₁₂, нейтропения, затуманивание зрения, грибковая инфекция (исключая оппортунистические инфекции), невралгия, периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, полинейропатия.

Ингибиторы OATP1B1/B3 могут увеличивать C_max и AUC момелотиниба, что может увеличить риск возникновения нежелательных реакций при применении момелотиниба.

При сочетанном применении с момелотинибом начинать дозу розувастатина (субстрат BCRP) с 5 мг и не увеличивать дозу более чем до 10 мг один раз в сутки.

Также может потребоваться коррекция дозы других субстратов BCRP.

Момелотиниб может увеличить воздействие субстратов BCRP, что может увеличить риск возникновения побочных реакций на субстраты BCRP.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01EJ04

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)