Обетихолевая кислота

Обетихолевая кислота — селективный агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR), ядерного рецептора, экспрессирующего в печени и кишечнике. FXR является ключевым регулятором желчных кислот, воспалительных, фиброзных и метаболических путей. Активация FXR снижает концентрацию желчных кислот внутриклеточного гепатоцита путём подавления синтеза de novo из холестерина, а также путём увеличения переноса желчных кислот из гепатоцитов. Эти механизмы ограничивают общий размер циркулирующего пула желчных кислот, способствуя холерезису, что снижает печёночную активность желчных кислот.

Абсорбция

После нескольких пероральных доз 10 мг обетихолевой кислоты 1 раз в день, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляло около 90 минут. Медианна TC_max для глико — и тауро — конъюгатов обетихолевой кислоты составляла 10 часов. Приём с пищей не изменяло степень абсорбции обетихолевой кислоты.

Распределение

Связывание с белками плазмы превышает 99 %. Объём распределения (V_d) обетихолевой кислоты составляет 618 л. Объёмы распределения глико- и тауро-дотихолевой кислоты не определены.

Метаболизм

Обитохолевая кислота конъюгируется с глицином или таурином в печени и секретируется в желчь. Эти глициновые и тауриновые конъюгаты обетихолевой кислоты абсорбируются в тонком кишечнике, что приводит к их энтерогепатической рециркуляции. Конъюгаты могут быть деконъюгированы в подвздошной кишке и толстой кишке кишечной микробиотой, что приводит к их превращению в обетихолевую кислоту, которая может реабсорбироваться или выводиться с фекалиями — основной путь выведения.

После ежедневного введения обетихолевой кислоты наблюдалось накопление глицинового и тауринового конъюгатов, которые обладают фармакологической активностью in vitro, сходной с исходным лекарственным средством. Соотношение метаболит/родитель глицинового и тауринового конъюгатов к обетихолевой кислоте составляло 13,8 и 12,3 соответственно после ежедневного введения. Был обнаружен дополнительный третий метаболит, 3 — глюкуронид, но он обладал минимальной фармакологической активностью.

Выведение

После введения меченой радиоактивной обетихолевой кислоты около 87 % дозы выделялось с фекалиями через желчную секрецию. Менее 3 % дозы было обнаружено в моче.

Лечение первичного билиарного холангита (ПБХ) в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или монотерапией у взрослых с непереносимостью УДХК.

Полная билиарная обструкция.

Беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Применение в период беременности c осторожностью.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Применение с осторожностью.

Рекомендуемая начальная доза обетихолевой кислоты составляет 5 мг внутрь один раз в день. Если адекватного снижения АЛП и/или общего билирубина не было достигнуто через 3 месяца приёма 5 мг обетихолевой кислоты один раз в день, дозировку увеличивают до максимальной — 10 мг один раз в день.

Зуд, утомляемость, боль и дискомфорт в животе, сыпь, артралгия, орофарингеальная боль, головокружение, запор, периферические отёки, сердцебиение, лихорадка, нарушение функции щитовидной железы, экзема.

Адсорбенты желчных кислот

Смолы, связывающие желчные кислоты, такие как колестирамин, колестипол и др. адсорбируют и уменьшают абсорбцию желчных кислот и могут снижать абсорбцию, системное действие и эффективность обетихолевой кислоты. Обетихолевую кислоту можно принимать по крайней мере за 4 часа до или через 4 часа после приёма препаратов, связывающих желчные кислоты или через как можно больший промежуток времени.

Варфарин

Международное нормализованное соотношение (МНО) уменьшалось после совместного приёма варфарина и обетихолевой кислоты.

Субстраты CYP1A2 с узким терапевтическим индексом

Обетихолевая кислота может увеличить воздействие сопутствующих препаратов, которые являются субстратами CYP1A2. Терапевтический мониторинг субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, теофиллин и тизанидин) рекомендуется при совместном применении с обетихолевой кислотой.

Осложнения со стороны печени

В двух 3-месячных плацебо — контролируемых клинических исследованиях изучалось отношение доза/реакция при возникновении побочных реакций со стороны печени, включая желтуху, ухудшение асцита и первичного билиарного цирроза при приёме от 10 мг до 50 мг обетихолевой кислоты один раз в день ежедневно.

В объединённом анализе трёх плацебо — контролируемых исследований у пациентов с ПБЦ показатели дозозависимых побочных реакций со стороны печени и отдельные повышения биохимических показателй печени на 100 пациенто — лет были: 5,2 в группе 10 мг, 19,8 в группе 25 мг и 54,5 в группе 50 мг, против 2,4 в группе плацебо.

Выраженный зуд

В 12-месячном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 216 пациентов тяжёлый зуд отмечался у 23 % пациентов в группе обетихолевой кислоты 10 мг, у 19 % пациентов в группе титрования дозы обетихолевой кислоты и у 7 % пациентов в группе плацебо. Выраженный зуд определялся как интенсивный или широко распространённый зуд, который вмешивался в повседневную жизнь пациента или вызывал сильное нарушение сна или невыносимый дискомфорт и, как правило, требовал медицинского вмешательства. В подгруппе пациентов в группе титрования дозы обетихолевой кислоты, дозировку увеличивали с 5 мг один раз в день до 10 мг один раз в день после 6 месяцев лечения (n=33), выраженный зуд отмечался у 0 % пациентов в первые 6 месяцев и у 15 % во вторые 6 месяцев приёма обетихолевой кислоты. Среднее время начала сильного зуда составляло 11, 158 и 75 дней для пациентов в группе 10 мг обетихолевой кислоты, титрования дозы и плацебо, соответственно.

Сокращение уровня холестерин — ЛПВП

Пациенты с ПБЦ обычно проявляют гиперлипидемию, характеризующуюся значительным повышением общего холестерина в основном за счёт увеличения уровня холестерин — ЛПВП (HDL-C). В 12-месячном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании дозозависимые сокращения от исходного уровня холестерин — ЛПВП наблюдались через 2 недели у 20 % пациентов, получавших 10 мг обетихолевой кислоты, у 9 % группе титрования дозы, по сравнению с 2 % в группе плацебо. На 12-м месяце приёма 9 пациентов в группе 10 мг обетихолевой кислоты, 6 пациентов в группе титрования дозы против 3 пациентов в группе плацебо — имели снижение уровня холестерин — ЛПВП до менее 40 мг/дл.

Рекомендуется мониторинг изменения уровня липидов в сыворотке крови во время лечения. Для пациентов, которые не реагируют на приём обетихолевой кислоты через 1 год в наивысшей рекомендуемой дозировке 10 мг один раз в день, и кто испытывает снижение уровня холестерин — ЛПВП, взвешивают потенциальные риски против преимуществ продолжения лечения.

• АТХ

  A05AA04

• Код МКБ 10

  K74.3 Первичный билиарный цирроз печени

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)