Пивмециллинам

Пивмециллинам — пролекарство мециллинама, β-лактамного антибактериального препарата, активного преимущественно против грамотрицательных бактерий.

Действует, вмешиваясь в биосинтез бактериальной клеточной стенки.

В отличие от большинства других β-лактамов, которые преимущественно связывают грамотрицательные PBP-1A, -1B или -3, мециллинам проявляет высокую специфичность в отношении пенициллин-связывающего белка-2 (PBP-2) в стенке грамотрицательных клеток.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 90 минут.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 1,7 мкг/мл.

AUC_{0–8 часов} — 214 мкг × мин/мл.

Одновременный приём пище не имеет клинического значения.

Биодоступность

• Биодоступность мециллинама после перорального приёма — 25–35 %.
• Оценка биодоступности основана на сравнении нормализованной дозы воздействия мециллинама после приёма пивмециллинама в дозе 185 мг перорально и мециллинама в дозе 200 мг внутривенно.

Распределение

Связь с белками плазмы <25 %.

Объём распределения (V_d) — 51 л.

Биотрансформация

Пивмециллинам превращается в мециллинам (активный антибактериальный фрагмент) и пивалиновую кислоту под действием неспецифических эстераз.

Мециллинам подвергается минимальному метаболизму.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 61 минута.

Оральный клиренс (Cl) — 580 мл/мин.

Выведение — с мочой 80 % (в основном в виде мециллинама).

Для лечения взрослых женщин с неосложнёнными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП), вызванными чувствительными изолятами Escherichia coli , Proteus mirabilis и Staphylococcus saprophyticus.

• Серьёзная гиперчувствительность в анамнезе (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к пивмециллинаму или другим β-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам, цефалоспоринам);
• первичный или вторичный дефицит карнитина, возникающий в результате наследственных нарушений митохондриального окисления жирных кислот и метаболизма карнитина, а также других врождённых нарушений метаболизма (например, метилмалоновой ацидурии или пропионовой ацидемии);
• острая порфирия.

Применение в период беременности

Опубликованные обсервационные исследования применения в первом триместре не указывают на повышенный риск серьёзных врождённых дефектов.

Существует ограниченное количество исследований по использованию во время беременности, в которых оценивается риск выкидыша и других неблагоприятных последствий для матери или плода; эти исследования имеют методологические ограничения, затрудняющие интерпретацию

Экспериментальные исследования, проведённые на животных

Исследования токсичности пивмециллинама или мециллинама, вводившихся во время органогенеза крысам и мышам на развитие развития, не выявили признаков эмбрио-фетальной токсичности, включая вызванные лекарственными препаратами пороки развития плода, в дозах, примерно в 3,4 или 7,9 раза (крысы) или в 5,1 или 3,9 раза (мыши) выше, чем пациенты, получающие максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека (МРДЧ).

Доказательства незначительной фетотоксичности (снижение оссификации) наблюдались у потомков крыс, которым во время органогенеза давали пивмециллинам в дозе, примерно в 10,2 раза превышающей МРДЧ.

Клинические соображения

Вмешательство в скрининговый тест новорождённых: лечение беременных женщин до родов может привести к ложноположительному результату теста на изовалериановую ацидемию.

Корректировка дозы во время беременности и в послеродовом периоде: корректировки дозы не требуется.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции мециллинама в грудное молоко человека. Экспериментальные исследования показали выделение мециллинама в молоко лактирующих животных.

При назаначении необходимо взвесить соотношение польза/риск для матери и ребёнка.

Фертильность

Данные о возможном влиянии мециллинама на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Коррекция дозировки не требуется.

Ожидается, что печёночная недостаточность не повлияет на выведение, поскольку печёночный метаболизм/выведение представляет собой второстепенный путь выведения.

Ожидается снижение системной элиминации, а также выведения мециллинама (активного метаболита) с мочой при снижении функции почек.

Клиническое значение этих изменений в эффективности неизвестно.

Имеющаяся информация о безопасности не указывает на необходимость корректировки дозировки.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

185 мг 3 раза в сутки.

Продолжительность приёма — 3–7 дней.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Часто — тошнота (4,3%), диарея (2,1%), вульвовагинальный кандидоз (1,8%), генитальный зуд (1,8%), головная боль (1,4%).

Постмаркетинговые данные

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушения функции уха и лабиринта: головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: язва пищевода, эзофагит, язвы во рту.

Гепатобилиарные нарушения: нарушение функции печени.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: диарея, связанная с Clostridioides difficile.

Нарушения обмена веществ и питания: снижение карнитина.

Расстройства нервной системы: головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, зуд, тяжёлые кожные побочные реакции, включая острый генерализованный экзантематозный пустулёз, DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Рекомендуется избегать одновременного применения с вальпроевой кислотой, вальпроатом или другими препаратами, генерирующими пивалат, из-за повышенного риска истощения запасов карнитина. Если одновременное применение неизбежно, рекомендуется следить за побочными реакциями, связанными с истощением запасовкарнитина (например, гипогликемия, мышечные боли, утомляемость, спутанность сознания).

Рекомендуется избегать сочетанного применения с метотрексатом. Пенициллины снижают клиренс метотрексата. Если возможно, рассмотреть альтернативную терапию.

Средняя пиковая концентрация мециллинама в плазме увеличилась примерно на 80%, а AUC — на примерно 40% после одновременного перорального приёма пробенецида (ингибитора ОАТ1/3).

Для снижения риска развития бактерий, устойчивых к лекарствам, и сохранения эффективности пивмециллинама и других антибактериальных препаратов, необходимо их применять только для лечения или профилактики инфекций, которые, как доказано или есть подозрения, вызваны чувствительными бактериями.

• АТХ

  J01CA08

• Фармакологическая группа

  Пенициллины

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)