Сотаглифлозин

Сотаглифлозин — относится к классу глифлозинов, двойной ингибитор натрий-глюкозных котранспортёров 1-го и 2-го типов (SGLT1 и STLT2). Ингибирование SGLT1, кишечного переносчика глюкозы и галактозы, задерживает и уменьшает всасывание глюкозы в тонком кишечнике, что приводит к ослаблению и сдерживанию возникающей после приёма пищи гипергликемии. Ингибирование SGLT2, экспрессирующего в проксимальных почечных канальцах, где реабсорбируется 90 % отфильтрованной глюкозы, снижает эффективность этого процесса.

Асорбция

Биодоступность — 25 %.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) 1,25–3 часа (однократная доза); 2,5–4 часа (несколько доз).

Стабильное состояние достигается приблизительно через 5 суток.

Одновременной приём пищи

• Приём с высококалорийным завтраком по сравнению с условиями натощак: C_max и AUC_0–inf увеличились на 149% и 50% соответственно.
• Многократные дозы 400 мг, принимаемые непосредственно перед завтраком, за 30 минут до завтрака и за 1 час до завтрака у здоровых добровольцев, показали постоянное влияние сотаглифлозина на экскрецию глюкозы с мочой, инсулин и постпрандиальную глюкозу при всех режимах дозирования.
• Администрирование ≤1 час до первого приёма пищи в день.

Распределение

Связь с белками плазмы — >93 % (исходное соединение и основной метаболит).

Объём распределения (V_d) — 9000 л.

Биотрансформация

Активно метаболизируется преимущественно до сотаглифлозина 3-O-глюкуронида и составляет 94,3 % радиоактивности в плазме.

Метаболизируется UGT1A9 (основной) и, в меньшей степени, CYP3A4.

Элиминация

Период полувыведения, терминальный — 21–35 часов (сотаглифлозин); 19–26 часов (основной метаболит).

Период полувыведения, эффективный — 5–10 часов.

Клиренс (Cl) — 260–370 л/час (здоровые добровольцы); ~300 л/час (диабетики).

Выведение — с мочой 57 % (33 % в виде метаболита); с фекалиями 3 7% (23 % в неизменном виде).

Для лечения сахарного диабета 1-го типа и снижения риска смерти от сердечной недостаточности.

Гиперчувствительность к сотаглифлозину.

Применение в период беременности

Данные о применении сотаглифлозина у беременных женщин отсутствуют. На основании данных о влиянии на почки животных, сотаглифлозин не рекомендуется применять во Ⅱ и Ⅲ триместрах беременности.

Экспериментальные исследования на животных

В исследованиях на животных (крысы) наблюдались почечные изменения при введении в период развития почек, соответствующий концу Ⅱ и Ⅲ триместрам беременности человека.

Воздействие, примерно в 5 раз превышающее клиническое воздействие при максимальной рекомендуемой дозе для человека 400 мг/сутки, вызывало частично обратимое увеличение массы почек и расширение почечной лоханки и канальцев.

Клинические соображения

Существуют риски для матери и плода, связанные с нелеченной сердечной недостаточностью во время беременности.

Беременные женщины с застойной сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску преждевременных родов.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции сотаглифлозина в грудное молоко. Сотаглифлозин выделяется в молоко лактирующих животных. Поскольку созревание почек человека происходит внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни, когда может иметь место воздействие лактации, может возникнуть риск для развивающихся почек человека.

Грудное вскармливание не рекомендуется при приёме сотаглифлозина.

Фертильность

Данные о возможном влиянии сотаглифлозина на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) — применение не рекомендуется (безопасность и эффективность не установлены).

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется. У пожилых пациентов сотаглифлозин может увеличить риск побочных реакций, связанных с уменьшением объёма жидкости, включая гипотензию.

Перорально (внутрь).

Начальная доза — 200 мг.

Увеличение дозы, по крайней мере через 2 недели, до 400 мг.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — инфекции мочевыводящих путей (8,6–11,5 %).

Часто — истощение внутрисосудистого объёма (5,2–9,3 %), диарея (6,9–8,4 %), гипогликемия (4,3–7,7 %), головокружение (2,6–3,3 %), генитальная грибковая инфекция (0,8–2,4 %).

Наиболее частым побочным эффектом является генитальная инфекция у женщин. Другие распространённые побочные эффекты включают диабетический кетоацидоз, диарею и генитальную инфекцию у мужчин.

Начало приёма ингибиторов SGLT2 вызывает небольшое увеличение уровня креатинина в сыворотке и снижение рСКФ; эти изменения уровня креатинина в сыворотке и рСКФ обычно происходят в течение 4 недель после начала терапии, а затем стабилизируются независимо от исходной функции почек.

Сотаглифлозин является субстратом уридин-5'-дифосфоглюкуронозилтрансферазы UGT1A9.

Индукторы UGT

Назначение с осторожностью, необходим мониторинг. Глюкуронирование UGT1A9 с образованием 3-O-глюкуронида было идентифицировано как основной метаболический путь сотаглифлозина. Совместное применение рифампицина, индуктора UGT, с однократной дозой сотаглифлозина 400 мг привело к снижению воздействия сотаглифлозина, что может снизить эффективность терапии.

Дигоксин

При совместном назначении может потребоваться изменение дозировки дигоксина. Необходимо следить за уровнем дигоксина. Отмечалось повышенное воздействие дигоксина при совместном применении с сотаглифлозином 400 мг.

Литий

При совместном назначении может потребоваться изменение дозировки лития. Необходимо контролировать уровень лития. Совместное применение ингибиторов SGLT2 с литием может привести к снижению концентрации лития в сыворотке.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

При совместном назначении может потребоваться изменение дозировки. Риск гипогликемии увеличивается при применении инсулина и стимуляторов секреции инсулина (например, сульфонилмочевины). Может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина.

Лабораторные данные

Пациентам, принимающим ингибиторы SGLT2, не рекомендуется проводить анализы на глюкозу в моче, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой и приводят к положительным результатам анализов на глюкозу в моче. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля.

Анализ 1,5-AG не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-AG ненадёжны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля.

Сотаглифлозин может увеличивать риск инфекций мочевыводящих путей (ИМП), включая опасный для жизни уросепсис и пиелонефрит. Необходимо обследование пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и при необходимости начать соответствующее лечение.

Могут возникнуть генитальные грибковые инфекции. Пациенты с анамнезом генитальных грибковых инфекций и необрезанные мужчины более восприимчивы.

Истощение внутрисосудистого объёма

• Возможно возникновение истощения внутрисосудистого объёма, которое может проявляться симптоматической гипотензией или острыми изменениями уровня креатинина.
• Сообщалось об остром повреждении почек, в некоторых случаях требующем госпитализации и диализа, у пациентов с СД2, получавших ингибиторы SGLT2
• Пациенты с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²), пожилые пациенты или пациенты, принимающие петлевые диуретики, могут быть подвержены повышенному риску снижения объёма жидкости или артериальной гипотензии.
• Перед началом терапии у пациентов с одним или несколькими из этих признаков необходимо оценить объём крови и функцию почек. У пациентов с уменьшением объёма крови необходимо скорректировать это состояние до начала лечения. После начала терапии необходимо отслеживать признаки и симптомы уменьшения объёма крови и функцию почек.

Кетоацидоз

• Сообщалось о случаях кетоацидоза, в том числе со смертельным исходом
• Сотаглифлозин не показан для контроля гликемии.
• Перед началом терапии следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая сахарный диабет 1 или 2 типа, дефицит инсулина поджелудочной железы по любой причине, злоупотребление алкоголем, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий, кетогенную диету, хирургическое вмешательство, снижение дозы инсулина и истощение объёма.
• Рекомендуется рассмотреть возможность временного прекращения терапии как минимум на 3 дня для пациентов, которым предстоит плановая операция.
• Признаки и симптомы соответствуют обезвоживанию и тяжёлому метаболическому ацидозу и включают тошноту, рвоту, боли в животе, общее недомогание и одышку.
• Уровень глюкозы в крови при поступлении может быть ниже ожидаемого при диабетическом кетоацидозе (например, <250 мг/дл).
• Кетоацидоз и глюкозурия могут сохраняться дольше, чем обычно ожидается. Выделение глюкозы с мочой сохраняется в течение 3-х дней после прекращения приёма. Были пострегистрационные сообщения о кетоацидозе и глюкозурии, продолжавшихся более 6 дней, а некоторые — до 2 недель после прекращения приёма ингибиторов SGLT2.
• Рекомендуется рассмотреть возможность мониторинга уровня кетонов у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и рассмотрите возможность мониторинга уровня кетонов у других лиц с риском кетоацидоза, если это показано клинической ситуацией. Необходимо оценить наличие кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови у пациентов с признаками и симптомами, соответствующими тяжёлому метаболическому ацидозу. Если есть подозрение на кетоацидоз, прекратить терапию, немедленно оценить и провести лечение кетоацидоза, если он подтвердится. Необходимо наблюдение за пациентами для устранения кетоацидоза перед возобновлением терапии.
• Рекомендуется по возможности воздержаться от приёма препарата во временных клинических ситуациях, которые могут предрасполагать пациентов к кетоацидозу. Возобновить приём препарата, когда состояние пациента станет клинически стабильным и он возобновит пероральный приём препарата.
• Необходимо информировать всех пациентов о признаках и симптомах кетоацидоза и дать им указание прекратить терапию и немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов.

Некротический фасциит

• Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье), зарегистрированный при применении ингибиторов SGLT2.
• Необходимо оценить наличие некротизирующего фасциита, если у пациента наблюдаются боль или болезненность, эритема или отёк в области гениталий или промежности, а также лихорадка или недомогание. Прекратить терапию, внимательно следить за уровнем глюкозы в крови и назначить соответствующую альтернативную терапию при сердечной недостаточности.
• При подозрении на это следует прекратить приём ингибитора SGLT2 и немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия, а также при необходимости провести хирургическую обработку раны.

В связи с тем, что сотаглифлозин может вызвать головокружение необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A10BK06

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)