Тирофибан

Антиагрегантное средство — производное тирозина с низкой мол.массой. Непептидный ингибитор тромбоцитарного гликопротеина IIb/IIIa для внутривенного введения, подобно абциксимабу и эптифибатиду блокирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином.

Степень ингибирования изменяется параллельно концентрации тирофибана в плазме крови.

Уменьшает ишемические осложнения при манипуляциях на коронарных артериях при использовании чрескожного доступа. Агрегация тромбоцитов является критическим фактором образования тромба в коронарной артерии и причиной острых коронарных синдромов и закупорки после установки стента. Гликопротеин IIb/IIIa (относится к интегринам, которые обнаружены практически во всех типах клеток) — молекула-медиатор многих физиологических реакций. Связывание фибриногена с такими лигандами, как фактор Виллебранда, и с гликопротеином IIb/IIIa приводит к агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. Тирофибан обратимо ингибирует рецепторы на активированных тромбоцитах даже в присутствии агонистов агрегации (например тромбина), что отличает его от АСК. У пациентов с острым коронарными синдромом сочетанное назначение с гепарином более эффективно, чем монотерапия гепарином.

Распределение

Тирофибан не прочно связывается с белками плазмы крови, не наблюдается зависимости связывания тирофибана с белками плазмы крови от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл. Концентрация несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35 %. Объём распределения (V_d) тирофибана в равновесном состоянии составляет около 30 литров (22–42 л).

Биотрансформация

Тирофибан ограничено метаболизируется в организме.

Введение тирофибана, меченного изотопом ¹⁴C, показало, что тирофибан выделяется в основном в неизменённом виде мочой и калом. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит, в основном, от неизменённого тирофибана (в период до 10 ч после введения).

Выведение

После внутривенного введения тирофибана, меченного изотопом ¹⁴C, здоровым лицам, 66 % радиоизотопов выводилось мочой, 23 % — с калом. Общее количество выведенного препарата составило 91 %. Выделение мочой и желчью является основным способом выведения тирофибана.

У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин.

Почечный клиренс составляет 39–69  % от клиренса в плазме. Период полувыведения составляет около 1,5 часов.

Особые группы пациентов

Различий в клиренсе тирофибана в плазме между пациентами разных этнических групп, возраста, пола или с печёночной недостаточностью (лёгкой и средней тяжести) выявлено не было.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с нестабильной стенокардией или с инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q клиренс в плазме составлял около 200 мл/мин, почечный клиренс — 39 % от клиренса в плазме. Период полувыведения составляет около двух часов.

Нарушение функции почек

У пациентов с пониженной функцией почек клиренс тирофибана в плазме снижался в зависимости от степени ухудшения клиренса креатинина. У пациентов с клиренсом креатинина менее <60 мл/мин клиренс тирофибана в плазме снижен примерно на 40 %, у пациентов с клиренсом креатинина 30 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, клиренс тирофибана в плазме крови снижается до клинически значимой степени (более 50 %). Тирофибан удаляется гемодиализом.

Влияние других препаратов

Не наблюдалось существенного (>15 %) влияния этих препаратов на клиренс тирофибана в плазме: ацебутолол, алпразолам, амлодипин, препараты аспирина, атенолол, бромазепам, каптоприл, диазепам, дигоксин, дилтиазем, натрия докузат, эналаприл, фуросемид, глибенкламид, нефракционированный гепарин, инсулин, изосорбид, лоразепам, ловастатин, метоклопрамид, метопролол, морфин, нифедипин, нитропрепаратов, оксазепам, парацетамол, хлорид калия, пропранолол, ранитидин, симвастатин, сукральфат и темазепам.

Совместное применение с эноксапарином (1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) не оказывает влияния на клиренс тирофибана гидрохлорида, (см. раздел «Взаимодействие»).

Острый коронарный синдром (в том числе нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда).

• Повышенная чувствительность к тирофибану;
• предшествующее развитие тромбоцитопении у пациента в ответ на введение других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов;
• острое нарушение мозгового кровообращения (в течение 30 дней до применения препарата) или гемморагический инсульт в анамнезе;
• внутричерепное заболевание в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма);
• активное в настоящий момент или имевшее место в течение предыдущих 30 дней клинически значимое кровотечение (например, желудочно-кишечное кровотечение);
• злокачественная гипертензия;
• тяжёлая травма или серьёзное хирургическое вмешательство в предшествующие 6 недель;
• тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³), нарушения функции тромбоцитов;
• нарушения свёртываемости крови (например, протромбиновое время более чем в 1,3 раза выше нормы или значение МНО (международного нормализованного отношения) больше 1,5;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• детский возраст (до 18 лет).

Препарат следует применять с особой осторожностью при следующих состояниях и в группах пациентов:

• недавно перенесённое клинически значимое кровотечение (менее одного года назад);
• пункция не поддающегося сжиманию сосуда в течение 24 ч до введения тирофибана;
• недавно перенесённая эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию);
• тяжёлая острая или хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• неконтролируемая тяжёлая гипертензия (систолическое давление выше 180 мм рт.ст., диастолическое выше 110 мм рт.ст.);
• легкая или умеренная степень печёночной недостаточности;
• число тромбоцитов <150000/мм³, известная коагулопатия или нарушение функции тромбоцитов, или тромбоцитопения в анамнезе;
• концентрация гемоглобина менее 11 г/мл или гематокрит <34 %;
• геморрагическая ретинопатия.

Особые меры предосторожности следует соблюдать при одновременном сопутствующем применение препаратов, которые влияют на систему гемостаза и увеличивают риск кровотечения, например, тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

Нет достаточных клинических данных о повторном применении препарата.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения тирофибана при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод. Исследования на животных не выявили признаков вреда плоду.

Препарат не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев явной необходимости.

При назначении препарата следует учитывать соотношение ожидаемой пользы для матери и потенциального риска для ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения тирофибана в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли тирофибан в материнское молоко. Экспериментальные исследования показали выделение тирофибана в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекратить терапию, принимая во внимание важность препарата для матери.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы, массы пациента, способа введения.

Кровотечения (в том числе редко — внутричерепное, желудочно-кишечное, мочеполовое, ретроперитонеальное), отёки периферические, боль в тазовой области, снижение артериального давления, синусовая брадикардия, расслаивающая аневризма коронарной артерии, вазовагальный рефлекс, боль в ногах, головокружение, тошнота, рвота, лихорадка, повышенное потоотделение, головная боль, кожные высыпания, аллергические реакции (крапивница), тромбоцитопения.

Симптомы

Кровотечение.

Лечение

Симптоматическая терапия, отмена препарата. Тирофибан может быть удалён с помощью гемодиализа.

Антикоагулянты, тромболитики увеличивают риск кровотечения. Большие дозы салицилатов (6 г/сут и более) повышают риск развития гипопротромбинемии. Левотироксин, омепразол увеличивают клиренс тирофибана. При совместном назначении препаратов Гинкго билоба, имбиря, лука, чеснока действие тирофибана усиливается. Не оказывают значительного влияния на плазменный клиренс тирофибана: ацебутолол, парацетамол, АСК, атенолол, бромазепам, каптоприл, диазепам, дигоксин, дилтиазем, докузат натрия, эналаприл, фуросемид, буформин, гепарин, инсулин, изосорбида динитрат, лоразепам, ловастатин, метоклопрамид, метопролол, морфин, нифедипин, оксазепам, KCl, пропранолол, ранитидин, симвастатин, сукральфат и темазепам. Не рекомендуется одновременный приём с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (в том числе антагонистами рецепторов GP IIb/IIIa).

В период лечения необходим контроль АЧТВ, гематокрита, Hb, количества тромбоцитов.

• АТХ

  B01AC17

• Фармакологическая группа

  Антиагреганты

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)