Толгецит

Tolgecit

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:активное вещество: гемцитабина гидрохлорид 227 мг или 1135 мг (соответствует 200 мг или 1000 мг гемцитабина соответственно),вспомогательные вещества: маннитол 200 мг или 1000 мг, натрия ацетата тригидрат 12,50 мг или 62,50 мг.

Описание

Белый пористый лиофилизат в виде лепёшки или отдельных агрегатов, или свободного порошка.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Гемцитабин представляет собой антиметаболит из группы аналогов пиримидина. Он обладает специфическим воздействием на S-фазу клеточного цикла и G1/S-фазу деления Клеток. Активность препарата связана с внутриклеточным превращением в два активных Метаболита — гемцитабина дифосфат и гемцитабина трифосфат. Гемцитабина дифосфат Ингибирует фермент, отвечающий за каталитический синтез дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Гемцитабина трифосфат конкурирует с эндогенными дезоксинуклеозид-трифосфатами за внедрение в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации дезоксинуклеозид-трифосфатов под действием гемцитабин дифосфата приводит к увеличению количества внедряемого гемцитабин трифосфата в ДНК, а следовательно к ингибированию синтеза ДНК. ДНК-полимераза-эпсилон неспособна удалять внедренный гемцитабина трифосфат и вызывать репарацию цепочек ДНК. Гемцитабин является мощным радиосенсибилизатором. В исследованиях in vitro он вызывал выраженную радиосенсибилизацию в концентрациях, которые были ниже цитотоксических концентраций.

Фармакокинетика

Распределение: на объём распределения существенно влияет длительность инфузии гемцитабина и пол пациента. При кратковременной инфузии (<70 минут) объём распределения составляет 50 л/м2, что свидетельствует об отсутствии активного распределения гемцитабина в тканях. При длительной инфузии (70-285 минут) объём распределения составляет 370 л/м2, что свидетельствует о медленном выравнивании концентрации в тканевом компартменте.

Связывание с белками: очень низкое (<10 %).

Биотрансформация: посредством нуклеозидкиназ гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием двух активных метаболитов (гемцитабин дифосфат и гемцитабин трифосфат); кроме того, препарат подвергается дезаминированию с образованием неактивного метаболита — урацила.

Период полувыведения:

Кратковременные инфузии (< 70 минут):

Женщины: 29 лет — 49 минут; 45 лет — 57 минут; 65 лет — 73 минуты; 79 лет — 94 минуты. Мужчины: 29 лет — 42 минуты; 45 лет — 48 минут; 65 лет — 61 минута; 79 лет — 79 минут. Длительные инфузии (70-285 минут): 245-638 минут, в зависимости от пола и возраста. Метаболит гемцитабин трифосфат — терминальное выведение (из периферических мононуклеаров крови): 1,7-19,4 часов.

Выведение: почками — в течение одной недели выводилось от 92 до 98 % от однократной дозы меченного радиоактивным изотопом гемцитабина (1000 мг/м2 площади поверхности тела, вводился в течение 30 минут пяти пациентам), преимущественно в виде неактивного Метаболита — урацила (примерно 89 % от экскретируемой дозы) и вторично в виде Неизмененного гемцитабина (менее 10 % от экскретируемой дозы).

Клиренс зависит от пола и возраста следующим образом

Женщины: 29 лет: 69,4 литра в час на кв. метр поверхности тела (л/ч/м2); 45 лет: 57 л/ч/м2; 65 лет: 41,5 л/ч/м2; 79 лет: 30,7 л/ч/м2.

Мужчины: 29 лет: 92,2 л/ч/м2 45 лет: 75,7 л/ч/м2; 65 лет: 55,1 л/ч/м2; 79 лет: 40,7 л/ч/м2.

Показания

- Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином и в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.- Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы при прогрессировании после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом.- Местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).- Местнораспространённый или метастатический рак яичников в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания, как минимум через 6 месяцев, после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов. Местнораспространённый или метастатический рак поджелудочной железы. Местнораспространённый или метастатический рак шейки матки.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.- беременность и период кормления грудью.- детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности)

С осторожностью

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Способ применения и дозы

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия. В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 часов.

Уротелиальный рак

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата -1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Рак яичников

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC (площадь под кривой “концентрация-время”) 4,0 мг/мл х мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространённый или метастатический).

Комбинированная терапия.

При местнораспространённом раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 за 1-2 часа до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 Гр.

Изменение дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать концентрацию тромбоцитов и гранулоцитов.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/1 мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/1 мкл.

В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы

Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл)

Количество тромбоцитов (в 1 мкл)

% от стандартной дозы

>1000

и

>100000

100

500-1000

или

50000 -100000

75

<500

или

< 50000

Отложить введение*

*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл)

Количество тромбоцитов (в 1 мкл)

% от стандартной дозы

≥ 1200

и

> 75000

100

1000-<1200

или

50000-75000

75

700-<1000

и

≥50000

50

<700

или

< 50000

Отложить введение* *

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл)

Количество тромбоцитов (в 1 мкл)

% от стандартной дозы

>1500

и

≥ 100000

100

1000-<1500

или

75000-100000

50

< 1000

или

< 75000

Отложить введение*

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25 % при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

-снижение абсолютного количества нейтрофилов <500/мкл, продолжающаяся более 5 дней

-снижение абсолютного количества нейтрофилов <100/мкл, продолжающаяся более 3 дней

-фебрильная нейтропения

-снижение количества тромбоцитов <25000/мкл

-цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности

Метод введения

Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с Печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (>65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Дети (<18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1 г — в не менее, чем 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочные эффекты

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10 %); часто (> 1% до < 10%); нечасто (>0,1 % до < 1%); редко (>0,01 % до <0,1%); очень редко (<0,01 %).

Со стороны органов кроветворения: часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности “печеночных” трансаминаз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы; часто — анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто — гематурия и протеинурия лёгкой степени; редко — почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитическим уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто — кожный зуд, повышенная потливость; редко — изъязвления, образование пузырей; очень редко — выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отёк легкого; редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная сонливость, бессонница.

Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром, периферические отёки; часто — повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда — отечность лица; очень редко — анафилактические реакции.

Передозировка

Антидот для гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м2 внутривенно капельно за 30 минут каждые две недели уровень токсичности лечения оставался приемлемым. При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать уровень цитопении и при необходимости назначить поддерживающую терапию.

Взаимодействие

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и её объём. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, с большим объёмом облучения тканей (медиана объёма облучаемой ткани 4795 см3). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований П фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после её завершения не сопровождается увеличением токсичности лечения, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Другие виды взаимодействия

При одновременном приёме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Несовместимость

Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Особые указания

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и печени. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печёночной недостаточности. При появлении признаков развития нежелательных явлений со стороны дыхательной системы (напр., отёк лёгких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых), на фоне лечения гемцитабином лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию. При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины или увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гемцитабин должен быть отменён. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Во время лечения и в течение 6-ти месяцев после окончания терапии гемцитабином следует использовать надёжные способы контрацепции. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Данные о влиянии терапии гемцитабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная сонливость, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг, 1000 мг.

Хранение

При температуре от 15 °C до 30 °C. Приготовленный раствор хранить при температуре от 23 °C до 27 °C в течение 24 часов; не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Толгецит: