Зурлетректиниб

Зурлетректиниб — конкурентный ингибитор АТФ-связывающего кармана киназного домена TRK. Препарат обладает высокой селективностью для TRK киназ благодаря уникальному взаимодействию своего фторпирролидинового фрагмента с остатками K544 и D668 TRKA (и соответствующими параллогичными остатками TRKB и TRKC), что обеспечивает его высокую избирательность и сродство к TRK киназам.

Противоопухолевая активность:

В доклинических исследованиях зурлетректиниб проявлял активность в отношении диких и мутантных киназ TRKA, TRKB и TRKC с IC₅₀: TRKA 0,81 нМ, TRKB 0,145 нМ, TRKC 0,184 нМ, что сопоставимо или превосходит активность других ингибиторов второго поколения (селитректиниба и репотректиниба).

Продемонстрирована активность против мутаций резистентности к ингибиторам первого поколения, включая мутации TRKA G595R (сольвент-фронт), TRKA G667A и другие, причём против большинства мутаций (13 из 18) проявлял более высокую активность, чем селитректиниб и репотректиниб.

В доклинических моделях ксенографтов зурлетректиниб показал 30-кратное снижение требуемой дозы для достижения такого же противоопухолевого эффекта по сравнению с селитректинибом.

Активность в отношении TRK резистентности:

Активен против приобретённых мутаций в киназном домене NTRK, возникающих при прогрессировании на фоне терапии ингибиторами первого поколения (энтректинибом, ларотректинибом).

Также демонстрирует активность против мутаций, обусловливающих резистентность к ингибиторам второго поколения.

Пациенты в возрасте 12 лет и старше с запущёнными солидными опухолями, несущими рассинхронные NTRK гены.

Перорально (внутрь).