Амлодипин + Индапамид + Периндоприл

Гипотензивная комбинация амлодипин + индапамид + периндоприл содержит блокаторы кальциевых каналов, тиазидоподобный диуретик и ингибитор АПФ.

Амлодипин

БМКК III поколения, ингибирует трансмембранное поступление Ca²⁺ в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов, расслабляя их. Снижает общее периферическое сопротивление сосудов, что способствует снижению артериального давления (в положении лёжа и стоя). Частота сердечных сокращений и концентрация катехоламинов при длительном применении существенно не изменяется. Повышается скорость клубочковой фильтрации и эффективный почечный кровоток плазмы без изменения фильтрационной способности почек и протеинурии. У пациентов с нормальной функцией ЛЖ изменяются гемодинамические показатели сердца в покое и при физической нагрузке: незначительно повышается сердечный индекс без изменения максимальной скорости нарастания давления и КДО в ЛЖ. Снижение артериального давления не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Не изменяются функция SA узла, AV проводимость.

Индапамид

Производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков, которое действует путём уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного сопротивления и общего периферического сопротивления сосудов.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определённых сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу лекарственного средства увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на уровень триглицеридов, Хс, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у пациентов сахарным диабетом.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, или кининаза II — является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, а также разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющими свойствами, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл обеспечивает следующие эффекты:

• снижает секрецию альдостерона;
• увеличивает активность ренина плазмы крови по принципу отрицательной обратной связи;
• при длительном применении снижает общее периферическое сопротивление сосудов — постнагрузку на сердце, что обусловлено в основном действием на мышечные и почечные сосуды.

Снижение общего периферического сопротивления сосудов не сопровождается задержкой натрия и воды и не вызывает рефлекторную тахикардию.

Исследование показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью выявило:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение общего периферического сопротивления сосудов;
• увеличение сердечного выброса и сердечного индекса;
• увеличение периферического кровотока в мышцах.

Кроме того, было отмечено улучшение результатов пробы с физической нагрузкой. Действие периндоприла осуществляется посредством активного метаболита — периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующее действие на АПФ in vitro. Периндоприл эффективен при лечении артериальной гипертензии (АГ) любой степени тяжести, снижает как сАД, так и дАД в положении лёжа и стоя.

Антигипертензивный эффект достигает максимума через 4–6 часов после однократного приёма внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приёма внутрь составляет около 87–100 % от максимального антигипертензивного эффекта. Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и способствует восстановлению эластичности крупных артерий, структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ).

Одновременное применение с тиазидным диуретиком усиливает выраженность антигипертензивного действия и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приёма диуретиков.

Периндоприл + Индапамид

Комбинация периндоприла и индапамида оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на сАД, так и на дАД (в положении стоя и лёжа), независимо от возраста пациента. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией.

Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

В клинических исследованиях одновременное применение периндоприла и индапамида усиливало выраженность антигипертензивного действия по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Комбинация периндоприла терт-бутиламин (периндоприла эрбумин)/индапамид приводила к достоверно более выраженному снижению ГЛЖ, чем монотерапия эналаприлом. Наиболее значимое влияние на ГЛЖ достигается при применении периндоприла терт-бутиламина (периндоприла эрбумина) 8 мг/индапамида 2,5 мг.

Одновременное применение амлодипина, индапамида и периндоприла не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их раздельным применением.

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы

Амлодипин хорошо всасывается при приёме внутрь в терапевтических дозах, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объём распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм и выведение

Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 часов, что согласуется с его приёмом один раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного лекарственного средства в неизменном виде и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Тяжёлое нарушение функции печени

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC приблизительно на 40–60 %.

Пожилые пациенты

T_max амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и период полувыведения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.

Индапамид

Всасывание

Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Приём пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

Максимальная концентрация индапамида в плазме крови достигается приблизительно через 12 часов после перорального приёма однократной дозы; при повторных приёмах колебания концентрации индапамида в плазме крови в промежуток между 2 приёмами сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания индапамида.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79 %. период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем — 18 часов). Равновесная концентрация достигается через 7 дней. Повторный приём не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение индапамида происходит в основном с мочой (70 % дозы) и калом (22 %) в форме неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Периндоприл

Всасывание, метаболизм

При приёме внутрь периндоприл быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час после приёма внутрь.

Периндоприл является пролекарством, то есть не обладает фармакологической активностью. Около 27 % от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита — периндоприлата образуется ещё 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приёма внутрь. Приём пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приёмом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Распределение

Объём распределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет около 20 % и носит дозозависимый характер.

Выведение

Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный период полувыведения свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4 суток. Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью проводится с учётом степени нарушения функции почек (клиренса креатинина). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печёночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекция дозы не требуется.

Артериальная гипертензия (при необходимости одновременной терапии амлодипином, индапамидом и периндоприлом в дозах, применяемых в монотерапии отдельных компонентов).

Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; ангионевротический отёк (отёк Квинке) в анамнезе, связанный с приёмом ингибиторов АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отёк; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки; тяжёлая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст.); шок (в том числе кардиогенный); нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); обструкция выходного тракта левого желудочка (например клинически значимый стеноз аорты); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин); тяжёлая печёночная недостаточность, в том числе печёночная энцефалопатия; рефрактерная гипокалиемия; одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа «пируэт»; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови; одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом; пациенты, находящиеся на гемодиализе, а также пациенты с нелеченой сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации (отсутствует достаточный клинический опыт); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение противопоказано.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром, перед приёмом пищи.

Доза подбирается после ранее проведённого титрования доз активных компонентов препарата. Максимальная суточная доза составляет 8 мг периндоприла + 2,5 мг индапамида + 10 мг амлодипина.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек

Противопоказан к применению у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин). Может применяться у пациентов с клиренсом креатинина, равным и превышающим 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла. Амлодипин, применяемый в эквивалентных дозах, одинаково хорошо переносится пациентами как пожилого, так и более молодого возраста. Не требуется изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и удлинением периода полувыведения.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Противопоказано пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко — лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко — гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто — бессонница, лабильность настроения (в том числе тревожность), депрессия; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — сонливость (особенно в начале лечения), головокружение (особенно в начале лечения), головная боль; нечасто — тремор, гипестезия, парестезия, изменения вкуса, обморок; очень редко — мышечная гипертония, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к коже лица; нечасто — выраженное снижение артериального давления (в том числе ортостатическая гипотензия); очень редко — инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), васкулит (в том числе геморрагический васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в том числе диарея, запор), сухость во рту; очень редко — гиперплазия дёсен, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печёночных ферментов (АЛТ и АСТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность; очень редко — многоформная экссудативная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — болезненное мочеиспускание, никтурия, учащённое мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — импотенция, гинекомастия.

Аллергические реакции: нечасто — крапивница; очень редко — ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Прочие: часто — периферические отёки; нечасто — увеличение или снижение массы тела, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, боль в спине, боль различной локализации, общее недомогание. При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Периндoприл/Индапамид

Со стороны системы кроветворения: очень редко — лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, при лечении ингибиторами АПФ в определённых ситуациях (после трансплантации почки, на время диализа) наблюдали развитие анемии.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям.

Психические нарушения: нечасто — лабильность настроения (в том числе тревожность), нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение (особенно в начале лечения), головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна — обморок.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — шум (звон) в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — выраженное снижение АД (в том числе ортостатическая гипотензия), васкулит (в том числе геморрагический васкулит); очень редко — стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); частота неизвестна — полиморфная желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (возможно с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота, боль в эпигастрии, рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в том числе диарея, запор), сухость во рту, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита; очень редко — панкреатит, ангионевротический отёк кишечника, желтуха*; частота неизвестна — печёночная энцефалопатия у пациентов с печёночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — кожный зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь; нечасто — повышенное потоотделение; очень редко — многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность; очень редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — импотенция.

Аллергические реакции: нечасто — крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Лабораторные и инструментальные данные: редко — гиперкальциемия; частота неизвестна — повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печёночных ферментов АЛТ* и АСТ*, увеличение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации креатинина в моче и плазме крови, проходящее после отмены терапии, гипокалиемия, гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия.

Прочие: часто — астения; нечасто — возможно ухудшение течения острой формы системной красной волчанки.

* В большинстве случаев связано с холестазом.

Симптомы

Наиболее вероятными симптомами при передозировке являются выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода). Иногда выраженное снижение артериального давления сопровождается тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут наблюдаться нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение

Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта: промывание желудка и/или приём активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении артериального давления следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида).

Периндоприлaт, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью диализа. Амлодипин прочно связывается с белками плазмы крови, поэтому диализ неэффективен. Индапамид не удаляется с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин. Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение комбинации амлодипина и аторвастатина и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, особенно индометацином.

Алюминий/магнийсодержащие антациды. Однократный приём этих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждое из этих лекарственных средств снижает артериальное давление.

Дигоксин. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольные напитки). При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Варфарин. Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на C_min циклоспорина в плазме крови, либо повышать её вплоть до 40 %. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации.

Такролимус. Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен. В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтверждённой злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин. Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Неизвестно.

Другие лекарственные средства. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин). При совместном применении БКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Индапамид

Комбинации препаратов, применение которых не рекомендуется

Литийсодержащие средства. При одновременном применении индапамида и литийсодержащих препаратов может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.

Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности

лекарственные средства, вызывающие тахикардию типа «пируэт»: антиаритмические средства IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); некоторые антипсихотические препараты — фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин); бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие — бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для внутривенного введения.

Существует повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа «пируэт», при сочетанном применении этих препаратов с индапамидом (гипокалиемия как фактор риска).

Перед назначением лекарственных средств, вызывающих тахикардию типа «пируэт», на фоне приёма комбинации амлодипин + индапамид следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.

При наличии гипокалиемии следует применять лекарственные средства, не вызывающие тахикардию типа «пируэт».

НПВС (системное применение), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салициловой кислоты (≥3 г/сут). Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной КФ). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Ингибиторы АПФ. Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить приём диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, приём диуретиков можно возобновить;
• или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.

При ХСН лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровня креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Другие лекарственные средства, вызывающие гипокалиемию — амфотерицин В (внутривенно), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника: повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и при необходимости — её коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные препараты, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.

Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.

Баклофен: усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Комбинации ЛС, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Хотя у некоторых пациентов применение комбинаций является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ и, если необходимо, пересматривать лечение.

Метформин. Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные ЛС. При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных лекарственных средств.

Перед введением йодсодержащего лекарственного средства следует компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики: наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Кальцийсодержащие лекарственные средства. Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.

Циклоспорин, такролимус. Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение). Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приёма кортикостероидов).

Периндоприл

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен. Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано у пациентов с СД или с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли. На фоне терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остаётся в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный приём калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного приёма ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин. Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отёка.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Двойная блокада РААС у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, сопровождающимся поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в том числе развитием острой почечной недостаточности) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Нестероидные противовоспалительные средства, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (более 3 г/сут). Одновременное применение ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными средствами (включая АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные нестероидные противовоспалительные препараты) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины и инсулин)

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно, за счёт увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее внимания

Диуретики (тиазидные и петлевые). У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение артериального давления. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путём отмены диуретика, коррекции гиповолемии и электролитного баланса, а также назначая периндоприл в низкой дозе (2 мг/сут), постепенно её увеличивая.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные препараты, глюкокортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Препараты для общей анестезии. Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Препараты золота. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Симпатомиметики. Могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин). Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отёка вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) глиптином.

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения комбинации амлодипин + индапамид + периндоприл необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Индапамид может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Индапамид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Индапамид не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BX01

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)