Апротинин

Апротинин

раствор для внутривенного введения

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество: апротинин 10000 КИЕ;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 мг, 0,1 М или 1 М натрия гидроксида раствор или 0,1 М или 1 М хлористоводородной кислоты раствор до pH 5,0–7,0, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшения объёма гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии.

• Повышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
• У пациентов с положительным тестом на специфические антитела (IgG) к апротинину (см. раздел «Особые указания»). В случае если проведение тестирования на специфические антитела (IgG) к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получил лечение апротинином или «фибриновыми герметиками» в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

• Предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).
• Аллергические реакции в анамнезе (в том числе на белок крупного рогатого скота).

Беременность

Исследования по применению препарата АПРОТИНИН у беременных женщин не проводились. Применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжёлых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Период грудного вскармливания

Применение препарата АПРОТИНИН в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребёнка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приёме внутрь.

Внутривенно, медленно.

До назначения препарата АПРОТИНИН каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. раздел «Особые указания»).

Препарат вводят только в положении «лёжа на спине», внутривенно струйно медленно (максимальная скорость введения: 5–10 мл/мин) или капельно. Вводить препарат АПРОТИНИН следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата АПРОТИНИН следует ввести пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и H₂-рецепторов за 15 минут до введения препарата АПРОТИНИН. В любом случае должны быть заранее подготовлены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования:

Начальная доза, составляющая 1–2 млн. КИЕ. вводится в/в медленно в течение 15–20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1–2 млн. КИЕ добавляют к первичному объёму аппарата «сердце-лёгкие». Апротинин следует добавлять к первичному объёму в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250–500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции.

Общее количество введённого апротинина в течение всей операции не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста

Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

Препарат противопоказан детям в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Безопасность апротинина была оценена в более чем 45 исследованиях II и III фазы, включавших более 3800 пациентов, получавших апротинин. В общей сложности около 11 % пациентов, получавших апротинин, испытывали побочные реакции. Наиболее серьёзной побочной реакцией был инфаркт миокарда. Побочные эффекты должны быть интерпретированы с учётом их развития при проведении хирургических вмешательств.

Данные о побочных эффектах апротинина

Частота возникновения нежелательных реакций при применении апротинина представлена в соответствии со следующей классификацией: нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических/ анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5 %, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9 %. Риск развития тяжёлых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем два раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжёлых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций проявляются нарушениями со стороны:

• сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
• желудочно-кишечного тракта: тошнота;
• дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
• кожи и подкожных тканей: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), глюкокортикостероидов.

Сердечно-сосудистая система

В объединённом анализе всех плацебо-контролируемых клинических исследований частота инфаркта миокарда (ИМ), о котором сообщили исследователи, у пациентов, получавших апротинин, составила 5,8 % по сравнению с 4,8 % у пациентов, получавших плацебо, с разницей в 0,98 % между группами (апротинин n=3817 и плацебо n=2682; по состоянию на апрель 2005 г.). В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты ИМ в связи с приёмом апротинина, в то время как другие исследования показали более низкую частоту по сравнению с плацебо.

Имеется ограниченная информация о случаях передозировки апротинина.

Симптомы: Тошнота, рвота, диарея, боль в мышцах, нестабильное артериальное давление.

Лечение: Специфического антидота не существует.

Препарат АПРОТИНИН не следует смешивать с другими препаратами при введении.

Препарат АПРОТИНИН совместим с 20 % раствором декстрозы (глюкозы), раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера. Препарат АПРОТИНИН ингибирует эффекты фибринолитических средств, в том числе стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы.

Усиливает действие гепарина (добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свёртывания цельной крови).

Нарушение функции почек может быть вызвано применением апротинина, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией. Аминогликозиды являются фактором риска нарушения функции почек.

Апротинин не следует применять, если АКШ сочетается с другой сердечно-сосудистой операцией, поскольку соотношение пользы и риска применения апротинина при других сердечно-сосудистых вмешательствах не установлено. Лабораторный мониторинг активности антикоагулянтов во время искусственного кровообращения

Апротинин не является гепарин-сберегающим средством, поэтому важно, чтобы во время терапии апротинином поддерживалась адекватная антикоагулянтная терапия гепарином. Повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свёртывания крови (Activated Clotting Time; ACT), активированного целитом, ожидается у пациентов, получающих апротинин, во время операции и в течение нескольких часов после операции. Следовательно, АЧТВ не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагуляции гепарином. Пациентам, которым проводится аортокоронарное шунтирование с применением апротинина, рекомендуется один из трёх методов поддержания адекватной антикоагуляции: активированное время свёртывания крови (ACT), применение фиксированной дозы гепарина или определение концентрации гепарина (см. ниже). Если для поддержания адекватной антикоагуляции в присутствии апротинина используется активированное время свертывания крови (ACT), то минимальное рекомендуемое ACT, активированное целитом, составляет 750 секунд и минимальное рекомендуемое ACT, активированное каолином, составляет 480 секунд, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Дополнительные указания по применению при экстракорпоральном кровообращении

Пациентам, которым проводится аортокоронарное шунтирование с применением апротинина, рекомендуется один из следующих методов для поддержания адекватной антикоагуляции:

Активированное время свёртывания крови (ACT)

Определение активированного времени свёртывания крови не является стандартизированным тестом для определения свёртываемости крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Активированное время свёртывания крови (ACT) также подвержено влиянию различных эффектов гемодилюции и воздействию температуры во время АКШ. Установлено, что под влиянием апротинина результат ACT теста с каолином увеличивается в меньшей степени, чем результат ACT теста с целитом. Из-за различия в методиках минимальное значение ACT теста с целитом составляет 750 секунд и минимальное значение ACT теста с каолином — 480 секунд в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. Следует проконсультироваться с производителем теста ACT относительно интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина.

Фиксированная доза гепарина

Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца, и количество гепарина, добавляемое к первичному объёму в АПК, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Определение концентрации гепарина

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина и может быть использован для измерения концентрации гепарина. Измерение величины «доза-ответ» гепарина, оцениваемой титрованием протамина, следует проводить перед введением апротинина для определения нагрузочной дозы гепарина. Дополнительные дозы гепарина следует вводить на основе концентраций гепарина, измеренных титрованием протамина. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 Ед/мл (2,0 мг/кг) или ниже концентрации, определённой при измерении величины «доза-ответ» гепарина перед введением апротинина.

У пациентов, получавших апротинин, нейтрализация гепарина протамином после прекращения искусственного кровообращения должна либо основываться на фиксированном соотношении к количеству применяемого гепарина, либо контролироваться методом титрования протамина. Апротинин не является гепарин-сберегающим средством.

Консервация трансплантата

Кровь, взятая из центральной инфузионной линии, через которую вводится апротинин. не должна использоваться для сохранения трансплантата.

Повторное применение апротинина

Применение апротинина, особенно у пациентов, которые ранее получали апротинин (включая апротининсодержащие фибриновые герметики), требует тщательной оценки соотношения риска и пользы, поскольку возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Хотя в большинстве случаев анафилактические реакции возникают при повторном применении в течение первых 12 месяцев, имеются также единичные сообщения об анафилактических реакциях, возникших при повторном применении апротинина более чем через 12 месяцев.

При применении апротинина необходимо иметь наготове стандартные средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции.

Оценка риска аллергических реакций

Все пациенты, получающие апротинин, должны сначала получить тестовую дозу для оценки вероятности аллергических реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тестовую дозу апротинина следует вводить только при наличии средств и оборудования для лечения анафилактических реакций.

Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата АПРОТИНИН у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата АПРОТИНИН каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата АПРОТИНИН противопоказано.

Нарушение функции почек

Результаты недавних обсервационных исследований показывают, что апротинин может спровоцировать нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией. Анализ всех объединённых плацебо-контролируемых исследований у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), выявил повышение уровня креатинина в сыворотке крови >0,5 мг/дл выше исходного уровня у пациентов, получавших терапию апротинином. Поэтому рекомендуется тщательно взвесить соотношение рисков и пользы перед применением апротинина у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или у пациентов с факторами риска (такими как сопутствующее лечение аминогликозидами).

Сообщалось об увеличении частоты почечной недостаточности и смертности по сравнению с исторической контрольной группой, сопоставимой по возрасту, у пациентов, получавших апротинин, которым проводилось сердечно-лёгочное шунтирование с глубокой гипотермической остановкой кровообращения во время операции на грудной аорте. Необходимо обеспечить адекватную антикоагулянтную терапию гепарином (см. выше).

Смертность

В некоторых нерандомизированных наблюдательных исследованиях сообщалось о связи между применением апротинина и повышенной смертностью (например, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), в то время как в других нерандомизированных исследованиях о такой связи не сообщалось (например, Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). В этих исследованиях апротинин обычно назначался пациентам, у которых было больше факторов риска повышенной смертности до операции, чем у пациентов в других группах лечения.

В большинстве исследований эти исходные различия в факторах риска должным образом не учитывались, и влияние этих факторов риска на результаты неизвестно. Поэтому интерпретация этих обсервационных исследований ограничена, и связь между применением апротинина и повышенной смертностью не может быть ни установлена, ни опровергнута. Таким образом, апротинин следует применять только в разрешённых случаях при изолированном АКШ, после тщательной оценки потенциальных рисков и ожидаемой пользы.

В публикации Fergusson с соавт. (2008) проанализированы данные рандомизированного контролируемого исследования «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial» (BART) и сообщается о более высокой смертности у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с пациентами, получавшими транексамовую кислоту или аминокапроновую кислоту. Однако из-за ряда методологических недостатков результаты исследования BART не позволяют сделать однозначное заключение о сердечно-сосудистых рисках применения апротинина.

Данные о каком-либо влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют.

Раствор для внутривенного введения, 10000 КИЕ/мл.

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Биохимик, АО, Российская Федерация