Бисопролол + Периндоприл

Bisoprolol + Perindopril

Фармакологическое действие

Гипотензивное средство комбинированное (β1-адреноблокатор селективный + АПФ ингибитор).

Бисопролол

Бисопролол представляет собой высокоселективный блокатор β1-адренорецепторов, не обладающий стимулирующим и соответствующим мембраностабилизирующим действием. Он проявляет лишь незначительное сродство к β2-адренорецепторам гладких мышц бронхов и сосудов, а также к β2-адренорецепторам, участвующим в метаболической регуляции. Таким образом, бисопролол в целом не оказывает влияния на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которых участвуют β2-адренорецепторы. Избирательное действие бисопролола на β1-адренорецепторы сохраняется и за пределами диапазона терапевтических доз.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или киназа II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму «отрицательной обратной связи») и уменьшение секреции альдостерона.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.

Фармакодинамика

Бисопролол

Бисопролол не оказывает значимых отрицательных инотропных эффектов.

Максимальное действие отмечается через 3–4 часа после приёма препарата. Поскольку период полувыведения составляет 10–12 часов, бисопролол действует в течение 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект бисопролола обычно достигается через 2 недели.

При однократном приёме пациентами с ишемической болезнью сердца без хронической сердечной недостаточности бисопролол урежает частоту сердечных сокращений и ударный объем, что ведёт к снижению сердечного выброса и потребления кислорода. При постоянном применении исходно повышенное периферическое сосудистое сопротивление снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривают как один из механизмов действия, лежащих в основе антигипертензивного эффекта β-адреноблокаторов.

Бисопролол уменьшает симпато-адренергическую реакцию, блокируя β-адренорецепторы сердца. Это ведёт к уряженною частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, что является требуемым эффектом при стенокардии, связанной с ишемической болезнью сердца.

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Периндоприл является средством для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического артериального давления в положении «лёжа» и «стоя».

Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления и улучшению периферического кровотока без изменения частоты сердечных сокращений.

Как правило, приём периндоприла увеличивает почечный кровоток, СКФ при этом обычно не изменяется.

Клиническая эффективность и безопасность

Бисопролол

В исследовании с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA, имеющих фракцию выброса <35 % по данным эхокардиографии, было показано снижение общей смертности с 17,3 % до 11,8 %. Наблюдалось уменьшение случаев внезапной смерти и сокращение числа эпизодов, связанных с сердечной недостаточностью, требующих госпитализации. В итоге было показано значительное улучшение функционального статуса хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA.

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после однократного приёма внутрь и сохраняется в течение, как минимум, 24 часов: наблюдаются остаточные эффекты, которые составляют примерно 87–100 % от максимальных эффектов. Снижение артериального давления происходит быстро. У пациентов, реагирующих на лечение, нормализация артериального давления достигается в пределах месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение терапии не вызывает эффекта «рикошета».

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие. Он способствует восстановлению эластичности крупных артерий и уменьшению соотношения толщина стенки: просвет для мелких артерий.

Вспомогательная терапия тиазидными диуретиками вызывает синергию по типу суммирования эффектов. Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также снижает риск развития гипокалиемии, связанный с лечением диуретиком.

Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца

Эффективность применения периндоприла у пациентов старше 18 лет со стабильной ишемической болезнью сердца без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90 % участников исследования ранее перенесли инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации. Большинство пациентов получали лекарственные препараты на основе стандартной терапии, включая ингибиторы агрегации тромбоцитов, гиполипидемические средства и β-адреноблокаторы. Основным критерием эффективности была составная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.

Терапия периндоприлом тертбутиламином в дозе 8 мг/сут (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска осложнений на 1,9 % (снижение относительного риска — 20 %). У пациентов, ранее перенёсших инфаркт миокарда или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2 % (снижение относительного риска — 22,4 %) по сравнению с группой плацебо. При добавлении периндоприла пациентам, получавшим бета-адреноблокатор, наблюдалось значительное снижение абсолютного риска сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с успешной реанимацией — на 2,2 % (снижение относительного риска — 24 %) по сравнению с терапией бета-адреноблокаторами без добавления периндоприла.

Двойная блокада РААС

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина II (АРА II).

Проводилось клиническое исследование с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтверждённым поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследований не выявили значимого положительного влияния комбинированной терапии на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией.

Принимая во внимания схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Имеются данные клинического исследования по изучению влияния добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо; также нежелательные явления и серьёзные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Пациенты детского возраста

Данные по безопасности и эффективности применения комбинации Бисопролол + Периндоприл у детей отсутствуют.

Фармакокинетика

Скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе комбинации Бисопролол + Периндоприл не имеет существенных отличий от фармакокинетики бисопролола и периндоприла при их приёме по отдельности в виде монотерапии.

Бисопролол

Абсорция

Бисопролол почти полностью (>90 %) всасывается из пищеварительного тракта. Ввиду незначительного метаболизма при «первом прохождении» через печень (приблизительно 10 %), его биодоступность после приёма внутрь составляет примерно 90 %.

Распределение

Объём распределения равен 3,5 л/кг. Связывание бисопролола с белками плазмы крови составляет примерно 30 %.

Метаболизм и элиминация

Бисопролол выводится из организма двумя путями. 50 % подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками. Оставшиеся 50 % выводятся почками в неизменённой форме. Общий клиренс составляет приблизительно 15 л/ч. Период полувыведения из плазмы крови составляет 10–12 часов, что обеспечивает сохранение эффекта в течение 24 часа после приёма 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика бисопролола носит линейный характер и не зависит от возраста.

Поскольку выведение происходит через почки и печень в равной степени, коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени или почечной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени или почек не изучалась. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III ФК по классификации NYHA концентрация бисопролола в плазме крови выше, и период полувыведения имеет большую продолжительность, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Максимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии составляет 64 ± 21 нг/мл при приёме суточной дозы 10 мг, а период полувыведения составляет 17 ± 5 часов.

Периндоприл

Абсорбция

При приёме внутрь периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения из плазмы крови составляет 1 час.

Линейность

Было показано, что зависимость между дозой периндоприла и концентрацией его в плазме крови имеет линейный характер.

Распределение

Объём распределения свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом, с АПФ, составляет 20 % и носит дозозависимый характер.

Метаболизм

Периндоприл представляет собой пролекарство. 27 % от общего количества принятого внутрь периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует пять неактивных метаболитов. Концентрация периндоприлата в плазме крови достигает максимума в течение 3–4 часа.

Приём пищи снижает скорость преобразования периндоприла в периндоприлат и, следовательно, его биодоступность, поэтому периндоприла аргинин следует принимать внутрь 1 раз/сут утром до еды.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками, и конечный период полувыведения свободной фракции составляет приблизительно 17 часов, в результате равновесное состояние достигается в течение 4 суток.

Особые группы пациентов

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. При почечной недостаточности желательно корректировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (КК).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла у пациентов с циррозом печени носит изменённый характер: печёночный клиренс исходной молекулы снижен в 2 раза. Тем не мене, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Показания

Лечение артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца и/или стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым показана терапия бисопрололом и периндоприлом в соответствующих дозах.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к бисопрололу, периндоприлу;
  • острая сердечная недостаточность или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, когда требуется внутривенное введение инотропных препаратов;
  • кардиогенный шок;
  • АV блокада II или III степени (без электрокардиостимулятора);
  • синдром слабости синусового узла;
  • синоатриальная блокада;
  • выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин);
  • тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст.);
  • тяжёлая бронхиальная астма или тяжёлая хронической обструктивной болезнью лёгких;
  • выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или тяжёлые формы синдрома Рейно;
  • нелеченая феохромоцитома;
  • метаболический ацидоз;
  • ангионевротический отёк (отёк Квинке) на фоне приёма других ингибиторов АПФ в анамнезе;
  • наследственный или идиопатический ангионевротический отёк;
  • коллапс;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • возраст до 18 лет;
  • одновременный приём с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функций почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2площади поверхности тела).

С осторожностью

Пациенты с повышенным риском развития выраженной артериальной гипотензии, гиповолемия и гипонатриемия (вследствие бессолевой диеты и/или предшествующей терапии диуретиками, диализа, рвоты, диареи), цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения), коронарная недостаточность, ангионевротический отёк в анамнезе, пациенты негроидной расы, факторы риска развития гиперкалиемии, комбинация с препаратами лития, одновременный приём с калийсберегающими диуретиками, препаратами, содержащими соли калия, блокаторами рецепторов ангиотензина, одновременное применение с алискирен-содержащими препаратами, комбинация с блокаторами медленных кальциевых каналов, антиаритмическими средствами I класса или гипотензивными препаратами центрального действия, резкое прекращение терапии, брадикардия, AV-блокада I степени, митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, стенокардия Принцметала, нарушение функции почек (СКФ<90 мл/мин), реноваскулярная гипертензия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки (риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности), пациенты после трансплантации почки, гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (риск развития анафилактоидных реакций), пациенты при проведении процедуры афереза ЛПНП, пациенты во время десенсибилизирующего лечения, нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия, бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей), сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгая диета, окклюзионные заболевания периферических артерий, хирургическое вмешательство/общая анестезия (риск развития чрезмерного снижения артериального давления), псориаз, феохромоцитома, гипертиреоз, тяжёлые нарушения функции печени, рестриктивная кардиомиопатия, врождённые пороки сердца, гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца, инфаркт миокарда, перенесённый в последние 3 месяца, врождённый дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (единичные случаи развития гемолитической анемии), заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), депрессия (в том числе в анамнезе).

Беременность и грудное вскармливание

Клинические данные о влиянии комбинации Бисопролол + Периндоприл на репродуктивную функцию отсутствуют.

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N (для бисопролола — C, для для периндоприла — D).

Применение комбинации Бисопролол + Периндоприл во время беременности противопоказано.

Бисопролол

Бисопролол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказать негативное влияние на течение беременности и/или состояние плода/новорождённого (снижение плацентарного кровотока, сопровождающееся задержкой роста плода, внутриутробной гибелью плода, прерыванием беременности или преждевременными родами, а также нежелательные явления (например, гипогликемия и брадикардия) у плода или новорождённого). Если необходима терапия бета-адреноблокаторами, то в данной ситуации предпочтение следует отдавать β1-адреноблокаторам. Бисопролол не следует применять во время беременности, если для этого нет абсолютных показаний. Если лечение бисопрололом признано необходимым, следует проводить мониторинг маточно-плацентарного кровотока и роста плода. Если появляется неблагоприятное влияние на течение беременности или развитие плода, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорождённым должен быть установлен тщательный мониторинг.

Появления симптомов гипогликемии и брадикардии обычно можно ожидать в течение первых 3 дней жизни.

Периндоприл

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приёме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако нельзя исключить небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. При установлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Известно, что терапия ингибитором АПФ во II и III триместрах беременности может оказывать фетотоксическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и приводить к развитию осложнений у новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки функции почек и состояния костей черепа плода.

Новорождённые, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии.

Применение в период грудного вскармливания

Комбинация Бисопролол + Периндоприл противопоказана в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли бисопролол с грудным молоком у человека. Вследствие отсутствия информации относительно применения периндоприла в период грудного вскармливания, его приём противопоказан. В период грудного вскармливания рекомендуется применять другие препараты, с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорождённых или недоношенных детей.

Способ применения и дозы

Дозу и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при применении бисопролола, являются: головная боль, головокружение, ухудшение сердечной недостаточности, гипотензия, ощущение холода в конечностях, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, астения и усталость.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались во время клинических исследований с применением периндоприла, являются: головная боль, головокружение, парестезии, нарушения зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, сыпь, зуд, мышечные судороги и астения.

Во время клинических исследований и / или постмаркетинговых наблюдений с бисопрололом или периндоприлом, которые применялись отдельно, сообщалось о ниже приведённые побочные реакции, которые классифицируются по классам систем органов MedDRA и по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100) редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии

Ринит: бисопролол — редко, периндоприл — очень редко.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Эозинофилия: периндоприл — нечасто; агранулоцитоз: периндоприл — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия у: периндоприл — очень редко.

Со стороны метаболизма и обмена веществ

Гипогликемия: периндоприл — нечасто; гиперкалиемия, обратная при отмене действующего вещества: периндоприл — нечасто; гипонатриемия: периндоприл — нечасто.

Со стороны психики

Изменения настроения: периндоприл — нечасто; нарушения сна: бисопролол — нечасто, периндоприл — нечасто; депрессия: бисопролол — нечасто; кошмарные сновидения, галлюцинации: бисопролол — редко; спутанность сознания: периндоприл — очень редко.

Со стороны нервной системы

Головная боль: бисопролол — часто, периндоприл — часто; головокружение: бисопролол — часто, периндоприл — часто; вертиго: периндоприл — часто; нарушение вкуса (дисгевзия): периндоприл — часто; парестезии: периндоприл — часто; сонливость: периндоприл — нечасто; обморок: бисопролол — редко, периндоприл — нечасто.

Со стороны органов зрения

Нарушение зрения: периндоприл — часто; снижение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз): бисопролол — редко; конъюнктивит: бисопролол — очень редко.

Со стороны органов слуха и равновесия

Звон в ушах: периндоприл — часто; расстройства слуха: бисопролол — редко.

Со стороны сердца

Пальпитация: периндоприл — нечасто; тахикардия: периндоприл — нечасто; брадикардия: бисопролол — очень часто; ухудшение сердечной недостаточности: бисопролол — часто; нарушение AV проводимости: бисопролол — нечасто; аритмия: периндоприл — очень редко; стенокардия: периндоприл — очень редко; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска: периндоприл — очень редко.

Со стороны сосудистой системы

Гипотензия и связанные с ней симптомы: бисопролол — часто, периндоприл — часто; ощущение холода или онемения конечностей бисопролол — часто; ортостатическая гипотензия: бисопролол — нечасто; васкулит: периндоприл — нечасто; инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска: периндоприл — очень редко.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель: периндоприл — часто; одышка: периндоприл — часто; бронхоспазм: бисопролол — нечасто, периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко.

Со стороны пищеварительной системы

Боль в животе: бисопролол — часто, периндоприл — часто; запор: бисопролол — часто, периндоприл — часто; диарея: бисопролол — часто, периндоприл — часто; тошнота: бисопролол — часто, периндоприл — часто; рвоты: бисопролол — часто, периндоприл — часто; диспепсия: периндоприл — часто; сухость во рту: периндоприл — нечасто; панкреатит периндоприл — очень редко.

Со стороны пищеварительной системы

Цитолитический или холестатический гепатит: бисопролол — редко, периндоприл — очень редко.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Сыпь: периндоприл — часто; зуд периндоприла — часто; ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и / или гортани: периндоприл — нечасто; крапивница: периндоприл — нечасто; фотосенсибилизация: периндоприл — нечасто; пемфигоид: периндоприл — нечасто; гипергидроз: периндоприл — нечасто; реакции гиперчувствительности (зуд, покраснение, сыпь): бисопролол — редко; мультиформная эритема: периндоприл — очень редко; алопеция: бисопролол — очень редко; β—блокаторы могут вызывать или обострять псориаз, провоцировать псориатические высыпания: бисопролол — очень редко.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Мышечные судороги: бисопролол — нечасто, периндоприл — часто; мышечная слабость: бисопролол — нечасто; артралгия: периндоприл — нечасто; миалгия: периндоприл — нечасто.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность: периндоприл — нечасто; острая почечная недостаточность: периндоприл — очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эректильная дисфункция: периндоприл — нечасто; нарушение потенции: бисопролол — редко.

Общие расстройства

Астения: бисопролол — часто, периндоприл — часто; утомляемость: бисопролол — часто; боль в грудной клетке: периндоприл — нечасто; недомогания: периндоприл — нечасто; периферический отёк: периндоприл — нечасто; гипертермия: периндоприл — нечасто.

Исследование

Повышение уровня мочевины в крови: периндоприл — нечасто; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл — нечасто; повышение уровня печёночных ферментов: бисопролол — редко, периндоприл — редко; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл — редко; повышение уровня триглицеридов: бисопролол — редко; снижение гемоглобина и снижение гематокрита: периндоприл — очень редко.

Повреждения, отравления и осложнения приёма

Падение: периндоприл — нечасто.

Передозировка

Бисопролол

Симптомы

Как правило, наиболее частыми проявлениями передозировки β-блокаторами является брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. В настоящее время известно несколько случаев передозировки бисопрололом (максимальная доза — 2 000 мг) у пациентов, страдающих артериальной гипертензией и / или ишемической болезнью сердца с развитием брадикардии и / или гипотензии; все пациенты выздоровели. Существует широкая вариабельность индивидуальной чувствительности к однократной высокой дозы бисопролола; пациенты с сердечной недостаточностью, вероятно, являются очень чувствительными.

Лечение

При передозировке лечение бисопрололом следует прекратить и провести поддерживающую и симптоматическую терапию. Ограниченное количество данных указывает на то, что бисопролол трудно поддаётся диализу. Учитывая ожидаемые фармакологические действия и рекомендации для других β-блокаторов следует рассмотреть нижеследующие общие меры, которые клинически обоснованными.

Брадикардия

Ввести атропин внутривенно. Если ответная реакция на введение препарата недостаточна, осторожно ввести изопреналин или другое средство с положительными хронотропные свойствами. В некоторых случаях может потребоваться трансвенозного введения искусственного водителя ритма.

Артериальная гипотензия

Введение жидкостей и сосудосуживающих препаратов. Введение глюкагона может быть полезным.

Блокада (II или III степени)

Следует тщательно контролировать состояние пациентов и инфузионно ввести изопреналин или применить трансвенозного введение кардиостимулятора.

Острое ухудшение сердечной недостаточности

Ввести внутривенно диуретики, инотропные препараты или вазодилататоры.

Бронхоспазм

Провести бронходилататорными терапию, например ввести изопреналин, β2-симпатомиметикы и/или аминофиллин.

Гипогликемия

Ввести глюкозу.

Периндоприл

Симптомы

Информация о передозировке периндоприла ограничена. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

Лечение

При передозировке рекомендуется введение раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %). В случае возникновения гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами. Если возможно, следует рассмотреть целесообразность проведения инфузии с ангиотензина II и/или введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа. В случае возникновения устойчивой к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходимо проводить постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Взаимодействие

Взаимодействие между бисопрололом и периндоприлом не наблюдалось в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Ниже представлена информация о взаимодействии с другими препаратами.

Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные препараты и классы препаратов могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Комбинации этих препаратов увеличивают риск развития гиперкалиемии.

Одновременный приём противопоказан

Алискирен: одновременный приём комбинации Бисопролол + Периндоприл и алискирена противопоказан пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек, поскольку существует риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Одновременный приём не рекомендован

Бисопролол

Гипотензивные средства центрального действия, такие как клонидин и другие (например, метилдопа, моксонидин, рилменидин)

Одновременный приём гипотензивных средств центрального действия может привести к ухудшению течения сердечной недостаточности за счёт снижения центрального симпатического тонуса (снижение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, расширение сосудов). Резкое прекращение терапии, особенно до предшествующего снижения дозы β-адреноблокатора, может увеличить риск развития рикошетной артериальной гипертензии.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон)

Совместное применение может влиять на AV-проводимость, а также усиливать отрицательный инотропный эффект.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и, в меньшей степени, дилтиазем)

Отрицательное влияние на сократительную способность и AV-проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим β-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Периндоприл

Алискирен

У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, также возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

В литературе были описаны случаи, когда у пациентов с подтверждённым атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременное применение ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина было связано с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, с помощью комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должна быть ограничена единичными случаями с тщательным мониторингом функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин

Есть риск увеличения частоты развития таких нежелательных явлений, как ангионевротический отёк.

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия

Может развиться гиперкалиемия (с возможным летальным исходом), особенно при сочетании с почечной недостаточностью (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Одновременное применение периндоприла и указанных выше лекарственных препаратов не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). В случае, если одновременное применение необходимо, их следует применять с соблюдением мер предосторожности и регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактона при сердечной недостаточности описана далее по тексту.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ было описано обратимое повышение концентрации лития в крови и связанные с этим токсические эффекты. Применение периндоприла одновременно с препаратами лития не рекомендовано, но, если применение такой комбинации признано необходимым, требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.

Одновременный приём требует особой осторожности

Бисопролол и периндоприл

Гипогликемические средства (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения)

На основании эпидемиологических исследований можно предположить, что применение ингибиторов АПФ одновременно с гипогликемическими средствами (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усиливать гипогликемический эффект с риском развития гипогликемии. Развитие данного феномена, по-видимому, более вероятно в первые недели комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. Одновременный приём бисопролола с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами может вызывать усиление гипогликемического эффекта. Блокада β-адренорецепторов может маскировать симптомы гипогликемии.

НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах ≥3 г/сут)

Приём комбинации Бисопролол + Периндоприл одновременно с НПВП (то есть ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП) может привести к ослаблению гипотензивного действия бисопролола и периндоприла.

Кроме того, одновременный приём ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, а также увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале комбинированной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Гипотензивные и сосудорасширяющие средства

Одновременный приём гипотензивных и сосудорасширяющих средств (таких как нитроглицерин, другие нитраты или другие сосудорасширяющие средства) или других лекарственных препаратов, которые обладают способностью снижать артериальное давление (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), может усиливать антигипертензивные эффекты периндоприла и бисопролола.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/средства для общей анестезии

Одновременный приём ингибиторов АПФ с некоторыми анестетиками, трициклическими антидепрессантами и антипсихотическими средствами может привести к дополнительному снижению артериального давления.

Одновременный приём бисопролола и анестетиков может привести к уменьшению рефлекторной тахикардии и увеличению риска артериальной гипотензии.

Симпатомиметики

Одновременный приём бисопролола и бета-симпатомиметиков (таких как изопреналин, добутамин) может привести к снижению эффекта обоих препаратов.

Симпатомиметики, которые активируют как β-, так и α-адренорецепторы (например, норадреналин, адреналин): комбинация с бисопрололом может выявить опосредованные α-адренорецепторами сосудосуживающие эффекты этих препаратов, что может привести к повышению артериального давления и усилению перемежающейся хромоты. Такие взаимодействия более характерны для неселективных β-адреноблокаторов.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Бисопролол

Блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такие как фелодипин и амлодипин

Одновременный приём может увеличивать риск гипотензии, а также не исключено дальнейшее ухудшение насосной функции желудочков сердца у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон)

Возможно усиление влияния на AV-проводимость.

Парасимпатомиметики

Одновременный приём может снижать AV-проводимость и повышать риск развития брадикардии.

Бета-адреноблокаторы местного действия (например, глазные капли, назначаемые для лечения глаукомы)

При одновременном применении возможно усиление системных эффектов бисопролола.

Препараты наперстянки

Снижение частоты сердечных сокращений, замедление AV-проводимости.

Периндоприл

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует тщательно контролировать уровень артериального давления и при необходимости скорректировать дозу гипотензивного препарата.

Калийнесберегающие диуретики

У пациентов, получающих диуретики, и особенно у лиц со сниженным объёмом циркулирующей крови и/или солей, может наблюдаться чрезмерное снижение артериальное давление в начале терапии ингибитором АПФ. Вероятность возникновения гипотензивных эффектов может быть снижена путём прекращения терапии диуретиками, восполнения объёма циркулирующей крови или увеличения потребления солей до начала терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с постепенным её увеличением.

При артериальной гипертензии, когда предшествующая терапия диуретиками могла вызвать снижение объёма циркулирующей крови/солей, необходимо или отменить диуретик перед началом лечения ингибитором АПФ (в этом случае калийнесберегающий диуретик позднее может быть назначен вновь), или начать терапию ингибитором АПФ в низкой дозе с последующим постепенным её повышением.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих лечение диуретиками, начинать лечение ингибитором АПФ следует с очень низких доз и, по возможности, после снижения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика.

Во всех случаях в течение нескольких первых недель терапии ингибитором АПФ требуется контроль функции почек (уровня креатинина).

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

При приёме эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки и ингибиторов АПФ в низких дозах — при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV ФК по классификации NYHA с фракцией выброса < 40 % и ранее проводившейся терапией ингибиторами АПФ и «петлевыми» диуретиками есть риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом) особенно при несоблюдении предписанных рекомендаций относительно данной комбинации препаратов.

Перед началом комбинированной терапии следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в процессе лечения.

Рацекадотрил

Сообщалось о развитии ангионевротического отёка на фоне приёма ингибиторов АПФ (таких как периндоприл). Риск развития ангионевротического отёка может возрасти при одновременном применении рацекадотрила (противодиарейное средство).

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR, может повышаться риск развития ангионевротического отёка.

Сочетания лекарственных средств, требующие внимания

Бисопролол

Мефлохин

Повышение риска развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B)

Усиление антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов, но также существует риск гипертонического криза.

Периндоприл

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

Повышение риска развития ангионевротического отёка ввиду снижения активности дипептидил-пептидазы IV (ДПП-IV) под действием глиптина у пациентов, получающих лечение ингибитором АПФ.

Препараты золота

У пациентов, получающих инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, включая периндоприл, было описано развитие в редких случаях нитритоидных реакций (приливы крови к лицу, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не оказывает прямого влияния на способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами, но у некоторых пациентов могут развиться индивидуальные реакции, связанные с низким артериальным давлением, особенно в начале лечения или при замене препарата, а также при приёме с алкоголем.

В результате этого способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами может быть нарушена.

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Бисопролол + Периндоприл:

Информация о действующем веществе Бисопролол + Периндоприл предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Бисопролол + Периндоприл, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.