Карбоплатин

Карбоплатин — противоопухолевый препарат алкилирующего действия, представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжёлый металл — платину. Образует «сшивки» между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Регрессия первичных опухолей и метастазов связана с влиянием «платинизации» на иммунную систему организма. При использовании комбинации цисплатин — циклофосфамид и карбоплатин — циклофосфамид в лечении больных раком яичников III–IV стадии объективный эффект составил 50–75 % и 59–61 % соответственно при равной продолжительности жизни. При длительном применении возможно проявление отдалённого эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей, дегенеративные изменения половых желёз, приводящие к аменорее или азоспермии, снижение фертильности. Препарат является более совершенным аналогом цисплатина. В отличие от цисплатина обладает меньшей нефротоксичностью и ототоксичностью, сильнее угнетает гемопоэз. Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей.

В экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro проявляет мутагенные, эмбриотоксические и тератогенные свойства.

Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации. Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина. В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или её метаболиты, содержащие платину.

После однократного введения карбоплатина в виде внутривенной инфузии максимальные концентрации карбоплатина, обшей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причём наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях.

Начальные периоды полувыведения (T_½) карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при внутривенном введении практически одинаковы; T_½ карбоплатина составляет 1–2 часа.

Карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками. В течение первых 4 часов после введения карбоплатина менее 24 % платины связывается с белками плазмы; через 24 часа количество связанной платины составляет 87 %.

Концентрация карбоплатина и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трёхфазной моделью. При нормальной функции почек периоды полувыведения карбоплатина и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют 2–3 часа. Конечный период полувыведения общей платины составляет 4–6 дней.

Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65 % дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 часов; через 24 часа выводится 71 % дозы. Значительная часть выводится в виде неизменённого карбоплатина. Карбоплатин (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.

В моче через 24 часа вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3–5 % введённой платины выводится с мочой в период 24–96 часов.

Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцах, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

• Рак яичников;
• герминогенные опухоли у мужчин и женщин;
• рак лёгкого мелкоклеточный и немелкоклеточный;
• злокачественные новообразования головы и шеи;
• рак шейки и тела матки;
• молочной железы;
• мочевого пузыря;
• саркома мягких тканей;
• меланома.

• Повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;
• выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• выраженная миелосупрессия;
• обильные кровотечения;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• одновременная вакцинация от жёлтой лихорадки.

• Угнетение функции костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии);
• нарушенная функция почек;
• нарушенная функция слухового аппарата;
• лечение нефротоксическими препаратами (например, цисплатином);
• острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы;
• поствакцинальный период;
• пожилой возраст (старше 65 лет;
• детский возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения карбоплатина при беременности не проведено.

Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты карбоплатина.

В период лечения карбоплатином женщины и мужчины должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если карбоплатин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение карбоплатина у беременных женщин строго противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения карбоплатина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции карбоплатина в грудное молоко нет.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам и мужчинам во время лечения карбоплатином и не менее 6 месяцев после окончания лечения следует использовать надёжные способы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, возраста пациента, переносимости карбоплатина и лекарственной формы.

Со стороны системы кроветворения

Угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны нервной системы

Астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приёма препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах; длительная терапия может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочевыделительной системы

Повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приёма карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином).

Со стороны половой системы

Азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса

Гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции

Эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения; редко — эксфолиативный дерматит.

Прочие

Изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Симптомы

Выраженное проявление вышеперечисленных побочных эффектов, особенно миелосупрессии, нарушения со стороны печени и почек. При применении высоких доз карбоплатина возможна потеря зрения.

Лечение

Антидот не известен. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

В связи с увеличением риска тромбоза при терапии опухолей часто применяются антикоагулянты. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности ответа на антикоагулянтную терапию, а также возможного взаимодействия противоопухолевых препаратов и антикоагулянтов при комбинированном их применении, следует регулярно оценивать свёртываемость крови, а именно Международное нормализованное отношение (МНО).

Противопоказано одновременное применение с вакциной жёлтой лихорадки вследствие возможного риска генерализации инфекции.

Не рекомендуется одновременное применение карбоплатина с живыми аттенуированными вакцинами из-за повышения риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией. При необходимости следует применять инактивированную вакцину (например, при полиомиелите).

Следует избегать одновременного применения с фенитоином из-за повышения риска развития судорог вследствие повышения токсичности или потери эффективности цитотоксического препарата в связи с увеличением печёночного метаболизма фенитоина.

При одновременном применении карбоплатина и циклоспорина (а также такролимуса и сиролимуса) возможно развитие выраженной миелосупрессии с увеличением риска формирования лимфопролиферативных заболеваний.

Сопутствующая терапия аминогликозидами, а также другими нефротоксическими (например, петлевыми диуретиками) и ототоксическими препаратами потенцирует токсическое действие карбоплатина на указанные органы.

Карбоплатин может взаимодействовать с алюминием с образованием чёрного осадка.

Карбоплатин следует применять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен, особенно при использовании высоких доз препарата.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль клинического анализа крови, функции почек (клиренс креатинина) и печени.

Тошнота и рвота развиваются через 6–12 часов после введения препарата и продолжаются в течение 24 часов (необходимо назначение противорвотных средств).

Гематологическая токсичность

Выраженность лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении дозозависима и обычно возникает на 15 или 21 день после применения карбоплатина при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами или в монотерапии, соответственно. Лечение препаратом не следует возобновлять до тех пор, пока количество нейтрофилов будет не менее 2 000 клеток/мм³, тромбоцитов — не менее 100 000 клеток/мм³.

При возникновении выраженной анемии очень редко может потребоваться переливание эритроцитарной массы крови. При комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами доза препарата Карбоплатин-Эбеве должна быть тщательно откорректирована (уменьшена) для того, чтобы свести к минимуму эффект суммирования.

Аллергические реакции

Как и при применении других препаратов содержащих платину, аллергические реакции наиболее часто возникают во время инфузии препарата, иногда требующие её прекращения. Имеются сообщения о возникновении перекрёстной реакции на препараты с соединениями платины, иногда с развитием летального исхода.

Нефротоксичность

У пациентов с нарушением функции почек влияние карбоплатина на кроветворную систему является более выраженным и длительным, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нейротоксичность

Нейротоксичность, вследствие применения карбоплатина, как правило, лёгкой степени, и проявляется парестезией и снижением сухожильных рефлексов. Во время лечения карбоплатином, особенно у пожилых пациентов (старше 65 лет) и ранее проходивших терапию препаратами, содержащими платину, следует периодически проводить неврологические осмотры.

Нарушение зрения, включая потерю зрения, было зарегистрировано у пациентов с почечной недостаточностью после применения карбоплатина в дозах выше рекомендованных. Зрение восстанавливается практически полностью или в значительной степени в течение нескольких недель после отмены высоких доз препарата.

Так как карбоплатин может вызывать ототоксические эффекты (проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах), пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы карбоплатина или прекращение лечения.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

При комбинированной терапии карбоплатина и циклофосфамида у пожилых пациентов возникала более тяжёлая тромбоцитопения, чем у более молодых пациентов. Поскольку функция почек часто снижена у пациентов пожилого возраста, это должно учитываться при определении дозы и режима применения препарата.

Во время лечения карбоплатином и как минимум в течение 3 месяцев после не рекомендуется проводить вакцинацию пациентам.

В случае контакта карбоплатина с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий карбоплатина, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XA02

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C53 Злокачественное новообразование шейки матки

  C54 Злокачественное новообразование тела матки

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C62 Злокачественное новообразование яичка

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

  C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)