Цефепим + Энметазобактам

Цефепим + Энметазобактам — комбинированный препарат, фармакологические свойства которого обусловлены действием входящих в его состав веществ.

Цефепим

Цефепим является цефалоспориновым антибиотиком Ⅳ поколения для парентерального введения; действует внутриклеточно бактерицидно путём блокирования полимеразы пептидогликана, нарушая биосинтез клеточной стенки микроорганизма; высоко устойчив к большинству бета-лактамаз. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью являются белки, связывающие пенициллин.

Цефепим обладает широким спектром действия по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, а также штаммам, резистентным к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам Ⅲ поколения; проявляет существенно большую антибактериальную активность относительно микроорганизмов-продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра по сравнению с цефалоспоринами Ⅲ поколения; in vitro активен в отношении следующих микроорганизмов:

• грамположительных аэробов, таких, как Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophytics, других штаммов Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes (группы A), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae, других бета-гемолитических Streptococcus spp. (групп С, G и F), Streptococcus bovis (группы D), Streptococcus viridans;
• грамотрицательных аэробов, таких, как Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida и Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella oxaenae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans и Enterobacter sakazakii), Proteus spp. (в том числе Proteus mirabilis и Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter jreundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие. бета-лактамазу), Neisseria meningitidis, Providencia spp. (в том числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica;
• анаэробов, таких, как Prevotella spp. (в том числе Prevotella melaninogenicus), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillomlla spp., Bacteroides spp. (в том числе Bacteroides melaninogenicus и других относящихся к Bacteroides микроорганизмов ротовой полости).

Резистентность

К цефепиму устойчивы Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, стафилококки, резистентные к метициллину, пневмококки, резистентные к пенициллину, некоторые штаммы Xanthomonas maltophilia, большинство штаммов энтерококков, включая Enterococcus faecalis.

Энметазобактам

Энметазобактам — сульфон пенициллановой кислоты, ингибитор β-лактамаз, который защищает цефепим от разрушения некоторыми сериновыми β-лактамазами, такими как ESBL.

Лечение осложнённых инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis и комплексом Enterobacter cloacae.

Гиперчувствительность к цефепиму, энметазобактаму или другим бета-лактамным антибиотикам.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения комбинации Цефепим + Энметазобактам у беременных женщин не проведено.

Доступные данные опубликованных обсервационных исследований и отчётов о случаях применения цефалоспоринов, включая цефепим, у беременных женщин за несколько десятилетий, не выявили связанных с применением препарата рисков серьёзных врождённых дефектов, выкидышей или неблагоприятных исходов для матери или плода.

Экспериментальное исследования, проведённые на животных

Цефепим

Исследования у животных не показали эмбриотоксического или тератогенного эффектов (крысы, мыши, кролик) при парентеральном введении во время органогенеза. Дозы, использованные в этих исследованиях, в 1,6 раза (крысы, мыши) и 0,3 раза (кролики) превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ).

Энметазобактам

Внутривенное введение беременным крысам и кроликам во время органогенеза было связано с материнской токсичностью и снижением веса плода, но не с пороками развития плода при воздействии ~7× и 11× МРДЧ (1,5 г/сут) соответственно.

Внутривенное введение беременным крысам во время органогенеза в период лактации приводило к снижению массы тела матери и снижению массы тела плода, а также к задержке отслойки ушной раковины у потомства первого поколения при дозах, в 7 раз превышающих МРДЧ.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинации Цефепим + Энметазобактам в период грудного вскармливания не проведено. Нет информации о влиянии цефепима, энметазобактама или их комбинации на грудного ребёнка или на выработку молока.

Цефепим выделяется с грудным молоком человека в низких концентрациях (~0,5 мкг/мл) после однократного внутривенного введения дозы 1000 мг. Грудной ребёнок, потребляющий примерно 1000 мл грудного молока в день, будет получать около 0,5 мг цефепима в день.

Энметазобактам выделяется в молоко лактирующих животных (крысы), вполне вероятно, что он может присутствовать и в человеческом грудном молоке.

Цефепим и энметазобактам выводятся преимущественно почками, следовательно, печёночная недостаточность вряд ли окажет существенное влияние на системное воздействие.

Расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин: коррекция дозы не требуется.

рСКФ 30–59 мл/мин: 1,25 г внутривенно каждые 8 часов.

рСКФ 15–29 мл/мин: 1,25 г внутривенно каждые 12 часов.

рСКФ <15 мл/мин или получение периодического гемодиализа:

• Ударная доза в день 1: 1,25 г внутривенно однократно.
• День 2 и далее: 0,625 г внутривенно каждые 24 часа.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Внутривенно.

2,5 г каждые 8 часов × 7 дней. Можно назначать до 14 дней пациентам с сопутствующей бактериемией.

Для уменьшения развития устойчивых к препарату бактерий и сохранить антибактериальную эффективность, использовать только при инфекциях, которые, как доказано или есть подозрения, вызваны чувствительными бактериями.

Необходимо использовать информацию о культуре и чувствительности (если таковая имеется) для выбора или изменения антибактериальной терапии.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — повышения уровня трансаминаз (20 %).

Часто — повышения уровня билирубина (7 %), головная боль (5 %), флебит/реакции в месте инфузии (5 %), диарея (4 %), анемия (3 %), АЛТ >3 × ВГН (3 %), гиперчувствительность (2 %), АСТ >3 × ВГН (2 %), рвота (2 %), тошнота (1 %).

Нежелательные реакции с частотой менее 1 %:

Общий билирубин >2 × ВГН.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, удлинение частичного тромбопластинового времени (ЧТВ), тромбоцитопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: отрыжка.

Инфекции и инвазии: Clostridioides difficile колит.

Лабораторные исследования: повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ).

Сосудистые нарушения: носовое кровотечение.

Нарушения обмена веществ и питания: гипокальциемия, гиперкалиемия.

Расстройства нервной системы: головокружение.

Психические расстройства: беспокойство.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение азота мочевины в крови, повышение креатинина в крови.

Постмаркетинговые данные

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, панцитопения.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия (включая нарушение сознания, галлюцинации, ступор и кома), афазия, миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия, включая анафилактический шок, синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Гепатобилиарные нарушения: нарушение функции печени, включая холестаз.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: дисфункция почек, токсическая нефропатия.

Сосудистые нарушения: кровоизлияния.

Цефепим/энметазобактам могут повышать потенциал нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидов.

Сообщалось о нефротоксичности после одновременного применения других цефалоспоринов с мощными диуретиками (например, фуросемид).

Нестероидные противовоспалительные средства замедляют выведение цефалоспоринов и повышают риск развития кровотечения.

При одновременном использовании с аминогликозидами проявляет синергизм, с макролидами, хлорамфениколом или тетрациклинами — антагонизм.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, связаны со снижением активности протромбина. Необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов из группы риска (например, с почечной или печёночной недостаточностью, плохим питанием, длительным курсом антибиотиков). Ввести экзогенный витамин K по показаниям.

Назначение антибиотиков при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли принесёт пользу и увеличит риск развития устойчивых к лекарствам бактерий.

Нейротоксичность

Сообщалось о нейротоксичности, включая опасные для жизни или смертельные случаи следующих состояний: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), афазия, миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус.

Большинство случаев наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью, которым не была проведена соответствующая коррекция дозы.

В случае возникновения нейротоксичности необходимо прекратить приём и назначить соответствующие поддерживающие меры.

Clostridium difficile ассоциированная диарея

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD — Clostridium difficile-associateddiarrhea), которая может протекать как в виде лёгких форм, так и в виде тяжёлых с летальным исходом.

При возникновении диареи во время лечения препаратом необходимо подтвердить диагноз CDAD. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития CDAD, поскольку при применении антибиотиков более двух месяцев регистрировались случаи её возникновения. При подозрении или подтверждении CDAD, необходимо прекратить применение антибиотиков неактивных в отношении Clostridium difficile.

Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника противопоказано.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности.

Серьёзные, а иногда и фатальные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, и серьёзные кожные реакции, возникающие при применении бета-лактамных антибиотиков.

Прежде чем начать, необходимо выяснить предыдущие реакции гиперчувствительности на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамы.

В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить приём и назначить соответствующие поддерживающие меры.

Тест Кумбса

Возможна ложноположительная проба Кумбса без гемолиза (анализ, который проводят для диагностики патологии клеток, которые называются эритроцитами).

Положительная проба Кумбса может наблюдаться у новорождённых, матери которых перед родами получали цефалоспориновые антибактериальные препараты.

Изучение влияния препарата на способность к концентрации внимания не проводилось, однако, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от управления автомобилем и работы с опасными механизмами во время лечения препаратом.

• АТХ

  J01DE51

• Фармакологическая группа

  Цефалоспорины в комбинации с другими препаратами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)