Дроспиренон

Дроспиренон — гестаген. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишён какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.

В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

Абсорбция

После приёма внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация C_max в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1–2 часа после однократного приёма. Биодоступность составляет 76–85 %. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или с глобулином, связывающим кортикоиды. Всего 3–5 % общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение глобулина, связывающего половые гормоны, не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся объём распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Во время одного цикла лечения C_ss^max дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Метаболизм

После приёма внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основные метаболиты в плазме крови — кислотная форма дроспиренона, образовавшиеся при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, оба образуются без участия системы P450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется CYP3A4 и способен ингибировать этот фермент, а также CYP1А1, CYP2С9 и CYP2С19 in vitro.

Элиминация

Период полувыведения дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приёма внутрь составляет 31 час. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизменённом виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 часов.

Особые группы пациентов

C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37 % выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как лёгкой, так и средней степени. Приём дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.

В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приёме у добровольцев с печёночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50 % по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печёночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс B шкале по Чайлд-Пью).

Пероральная контрацепция.

• Повышенная чувствительность к дроспиренону;
• наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии;
• наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии;
• тяжёлое заболевание печени (в том числе в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в том числе в анамнезе);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;
• известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в том числе половых органов или молочной железы);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дроспиренона при беременности не проведено.

Дроспиренон пересекает плаценту.

Исследования на животных выявили увеличение случаев повреждения плода.

При беременности приём дроспиренона противопоказан.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дроспиренона в период грудного вскармливания не проведено.

Дроспиренон выделяется с грудным молоком.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Принимают внутрь в составе комбинированных препаратов по специальной схеме.

Побочные реакции зарегистрированы при применении в составе комбинированных комбинаций дроспиренон + этинилэстрадиол.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко — кандидоз.

Со стороны системы кроветворения

Редко — анемия, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Редко — аллергические реакции; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы

Редко — эндокринные нарушения.

Со стороны обмена веществ

Редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Психические нарушения

Часто — эмоциональная лабильность; нечасто — депрессия, нервозность, снижение либидо, сонливость; редко — аноргазмия, бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, мигрень; редко — вертиго, тремор.

Со стороны органа зрения

Редко — конъюнктивит, синдром сухого глаза, заболевание глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — варикозное расширение вен, артериальная гипертензия; редко — тахикардия, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия, флебит, заболевание сосудов, обморок, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота; нечасто — боль в животе, рвота, диспепсия, вздутие живота, гастрит, диарея; редко — вздутие живота, желудочно-кишечное расстройство, ощущение переполненности живота, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — боль в области желчного пузыря, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — акне, зуд, сыпь; редко — хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, кожные заболевания, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит, кожные узелки; частота неизвестна — многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Часто — боль в молочных железах, метроррагия (нерегулярные кровотечения, как правило, прекращаются по мере продолжения терапии), аменорея; нечасто — вагинальный кандидоз, боль в области таза, увеличение молочных желёз, фиброзно-кистозная мастопатия,

маточное/вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, приливы крови, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость слизистой оболочки влагалища, изменение цитологической картины в мазке по Папаниколау; редко — диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразования в молочной железе, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки.

Общие расстройства

Нечасто — астения, усиление потоотделения, отёк (генерализованный отёк, периферический отёк, отёк лица), увеличение массы тела; редко — общее недомогание, снижение массы тела.

Разовая доза дроспиренона при приёме в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом составляет 3 мкг.

Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови человека образуются без вовлечения ферментов системы цитохрома P450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибитора АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.

В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии приём комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.

Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.

Дроспиренон — антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержания калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с лёгкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приёма дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне верхней границы нормы и, особенно, при одновременном приёме калийсберегающих препаратов.

У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приёме комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приёма комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приёме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается артериальное давление или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, приём комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации артериального давления с помощью антигипертензивных препаратов приём комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.

Во время приёма комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

• АТХ

  G03AC10

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Код МКБ 10

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)