Эстрадиол

Эстрогенный препарат — 17-бета-эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу (образующемуся в организме женщин, начиная с первой менструации вплоть до менопаузы), вырабатываемому яичниками. В клетках органов, на которые направлено действие гормонов, эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами (обнаружены в различных органах — в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, протеинов и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желёз, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин K-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови Т₄, Fe, Cu²⁺ и др. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает концентрацию ЛПВП, уменьшает — ЛПНП и холестерина (концентрация ТГ возрастает). Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку Na⁺ и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение концентрации вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в том числе ренина), что приводит к повышению артериального давления.

После приёма внутрь быстро и полностью всасывается (биодоступность около 100 %). При «первом прохождении» через печень метаболизируется до менее активных продуктов — эстрона и эстриола. В крови почти полностью связывается с белками. Метаболиты выделяются желчью в просвет тонкой кишки и повторно абсорбируются (энтерогепатическая циркуляция). Окончательная потеря активности происходит в результате окисления в печени. Продукты биодеградации выводятся в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов; в моче обнаруживаются также небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола.

После аппликации ТДТС эстрадиол высвобождается из пластыря и трансдермально поступает в кровоток с постоянной скоростью, поддерживая заданный уровень гормона в крови. При применении в виде геля и пластыря эстрадиол не подвергается эффекту «первого прохождения» через печень, вследствие чего колебания уровня эстрогена в плазме выражены значительно меньше, чем при приёме эстрогенов внутрь. При еженедельной аппликации ТДТС удаётся достичь уровня эстрадиола в сыворотке подобного уровню, который создаётся в раннюю фолликулярную фазу в репродуктивном периоде жизни, с соотношением сывороточных уровней эстрадиол/эстрон равным примерно 1. Абсолютное значение сывороточного уровня эстрадиола прямо пропорционально площади поверхности пластыря. Средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке составляет около 40 пг/мл (пластырь площадью 12,5 см²) и около 80 пг/мл (пластырь площадью 25 см²). Через 24 часа после удаления ТДТС концентрации эстрадиола и эстрона в сыворотке снижаются до первоначального значения. При аппликации пластыря концентрации конъюгатов эстрадиола в моче увеличиваются в 5–10 раз и возвращаются к начальному уровню в течение 2-х дней после удаления системы.

При аппликации в виде геля эстрадиол проникает через кожу, при этом его большая часть попадает в системный кровоток сразу, а некоторое количество задерживается в подкожно-жировой клетчатке и высвобождается в кровоток постепенно. TC_max — 3–4 часа, биодоступность — 82 %.

При применении пластыря-ТДТС и геля метаболизм и выведение соответствуют метаболизму и выведению естественных эстрогенов. Не кумулирует.

• Эстрогенная недостаточность в климактерическом периоде и при хирургической менопаузе по поводу незлокачественных новообразований, после лучевой кастрации; первичная и вторичная аменорея, гипоменорея, олигоменорея, дисменорея, вторичная эстрогенная недостаточность;
• гирсутизм при синдроме поликистозных яичников, вагинит (у девочек и в старческом возрасте), гипогенитализм, бесплодие, слабость родовой деятельности, переношенная беременность, для угнетения лактации, вирильный гипертрихоз у женщин.
• постменопаузный остеопороз;
• рак молочной и грудной железы, рак предстательной железы, урогенитальные расстройства (диспареуния, атрофический вульвовагинит, уретрит, тригонит), алопеция при гиперандрогенемии;
• в качестве лекарственного средства, стимулирующего гемопоэз у мужчин при остром радиационном поражении.

Гиперчувствительность, эстрогензависимые неопластические процессы или подозрение на них, опухоли печени (в том числе в анамнезе), серповидно-клеточная анемия, герпес, отосклероз (в том числе обострение во время беременности), ретинопатия или ангиопатия, холестатическая желтуха или постоянный зуд (в том числе усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приёма стероидных препаратов), заболевания желчного пузыря в анамнезе (особенно холелитиаз), необычное или недиагносцированное генитальное или маточное кровотечение (использование эстрогенов может препятствовать установлению диагноза), тромбофлебит или тромбоэмболические состояния в активной фазе (за исключением лечения рака молочной или предстательной железы); тромбофлебит, тромбоз или тромбоэмболические состояния, ассоциированные с приёмом эстрогенов (в анамнезе); воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит); гиперкальциемия, ассоциированная с костными метастазами рака молочной железы.

Только для лечения рака молочной и предстательной железы (дополнительно): заболевания коронарных или церебральных сосудов, активный тромбофлебит или тромбоэмболические заболевания (высокие дозы эстрогенов, применяющиеся для лечения, повышают риск развития инфаркта миокарда, тромбоэмболии лёгочных сосудов, тромбофлебита).

Бронхиальная астма, сахарный диабет, мигрень, эпилепсия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца; почечная недостаточность; острые или хронические заболевания печени (в том числе в анамнезе) при изменении показателей функциональных печёночных проб, гиперлипопротеинемия, отёчный синдром, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия, порфирия, опухоли гипофиза, диффузные заболевания соединительной ткани, синдром Дубина-Джонсона или Ротора.

Применение при беременности

Противопоказано при беременности, в том числе предполагаемой (эстрогены могут оказывать эмбриотоксическое действие). В исследованиях показана связь врождённых пороков развития с применением некоторых эстрогенов в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (эстрогены проникают в грудное молоко).

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и применяемой лекарственной формы.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головокружение, головная боль, мигрень, депрессия, хорея, нарушение зрения (изменение кривизны роговицы), дискомфорт при ношении контактных линз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Повышение артериального давления, тромбоэмболия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота (главным образом центрального генеза при использовании высоких доз), боль в эпигастральной области, метеоризм, диарея, анорексия, холестатическая желтуха, холелитиаз, гепатит, панкреатит, кишечная и желчная колика.

Со стороны мочеполовой системы

У женщин — кровотечения «прорыва», маточные кровотечения неясной этиологии, изменение характера маточных кровотечений и мажущие выделения, метроррагия (признак передозировки эстрадиола), предменструальный синдром, аменорея, дисменорея, увеличение размеров фибромиомы или лейомиомы матки, изменение цервикальной секреции, изменение характера вагинальных выделений, вагинальный кандидоз, гиперплазия эндометрия (при назначении без прогестагена), карцинома эндометрия (в менопаузе у женщин с интактной маткой), симптомы цистита (без бактериального заражения); при длительном применении — склероз яичников; болезненность, чувствительность и увеличение размеров молочных желёз, повышение либидо; у мужчин — болезненность и чувствительность грудных желёз, гинекомастия, снижение либидо.

Со стороны кожных покровов

Хлоазма или меланодермия, контактный дерматит, геморрагическая сыпь, узловатая эритема, многоформная эритема, алопеция, гирсутизм, зуд и гиперемия кожи (на месте аппликации пластыря-ТДТС).

Прочие

Изменение массы тела, снижение толерантности к углеводам, ухудшение течения порфирии, спазмы икроножных мышц; при длительном применении — нарушение обмена натрия, кальция и воды с образованием периферических отёков.

Симптомы

Тошнота, рвота, в некоторых случаях — метроррагия.

Лечение

Отмена препарата, симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций.

Применение эстрадиола повышает эффективность гиполипидемических средств. Ослабляет эффекты мужских половых гормонов, гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов. Снижает толерантность к глюкозе (может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических средств).

Барбитураты, анксиолитические средства (транквилизаторы), наркотические анальгетики, препараты для общей анестезии, некоторые противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), индукторы микросомальных ферментов печени ускоряют метаболизм эстрадиола.

Концентрация в плазме уменьшается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ампициллин, рифампицин), что связано с изменением микрофлоры в кишечнике.

Фолиевая кислота и препараты щитовидной железы усиливают действие эстрадиола.

Лечению эстрадиолом должно предшествовать тщательное гинекологическое обследование, которое при длительной терапии следует повторять по меньшей мере 1 раз в год.

В процессе лечения необходим систематический контроль за функцией печени и артериального давления, а у больных сахарным диабетом — за концентрацией глюкозы в крови.

Терапию эстрадиолом обязательно следует сочетать с применением гестагенов.

Длительное лечение эстрадиолом увеличивает риск развития рака молочной железы и эндометрия (зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена).

Гиперплазия (атипическая или железистая) часто предшествует раку эндометрия. Комбинация эстрогенов с гестагеном оказывает защитное действие на эндометрий. Лечение эстрадиолом следует прекратить за 4–6 недель до планируемого хирургического лечения.

Не является контрацептивом и не предохраняет от беременности.

При появлении нерегулярных менструальных выделений на фоне лечения (у женщин с интактной маткой) необходимо проведение диагностического выскабливания для исключения злокачественного новообразования матки.

Применение эстрадиола следует немедленно прекратить в случае тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии др. локализации, появления желтухи, усиления или появления ранее не существовавших мигренеподобных болей, внезапного нарушения зрения, значительного повышения артериального давления.

Препарат не является противозачаточным средством и не восстанавливает способность к оплодотворению.

ТТС нельзя прикреплять к коже молочных желёз и 2 раза подряд на один и тот же участок кожи. На прикреплённую ТТС не должны попадать солнечные лучи.

Следует избегать попадания геля эстрадиола на молочные железы и слизистые оболочки вульвы и влагалища.

• АТХ

  G03CA03

• Фармакологические группы

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  E28 Дисфункция яичников

  E28.3 Первичная яичниковая недостаточность

  E28.8 Другие виды дисфункции яичников

  E29.1 Гипофункция яичек

  L64 Андрогенная алопеция

  L68.0 Гирсутизм

  L68.8 Другой гипертрихоз

  M81 Остеопороз без патологического перелома

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M81.1 Остеопороз после удаления яичников

  N30.3 Тригонит

  N34 Уретрит и уретральный синдром

  N76 Другие воспалительные болезни влагалища и вульвы

  N76.8 Другие уточнённые воспалительные болезни влагалища и вульвы

  N91 Отсутствие менструаций, скудные и редкие менструации

  N91.0 Первичная аменорея

  N91.1 Вторичная аменорея

  N91.5 Олигоменорея неуточнённая

  N94.1 Диспареуния

  N94.6 Дисменорея неуточнённая

  N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины

  N95.3 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой

  N97 Женское бесплодие

  O48 Переношенная беременность

  O62.2 Другие виды слабости родовой деятельности

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

  Z58.4 Воздействие радиационного загрязнения

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)