Гидрохлоротиазид + Дигидралазин + Резерпин

Комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Дигидралазин

Артериальный вазодилататор, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остаётся неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени — в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение артериального давления не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса.

Расширение сосудов, приводящее к снижению артериального давления (в большей степени дАД, чем сАД), сопровождается рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений, ударного объёма и сердечного выброса. Рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса может быть нивелировано за счёт комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему.

Резерпин

Симпатолитик, вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических волокон и в центральной нервной системе. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин истощает запасы и других нейромедиаторов, в том числе серотонина, дофамина, нейропептидов в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия. После приёма резерпина внутрь антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2–3 недели и поддерживается в течение длительного времени.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Дигидралазин

Быстро всасывается после приёма внутрь. В плазме крови дигидралазин находится преимущественно в форме неизменённого дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Примерно 10 % дигидралазина находится в плазме крови в форме гидралазина. Метаболизируется в значительной степени путём окисления (с образованием гидразонов) и ацетилирования. Период полувыведения неизменённого дигидралазина составляет в среднем 4 часа. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приёма внутрь около 46 % принятой дозы выводятся в течение 24 часов, преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник. Около 0,5 % принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизменённого вещества.

Резерпин

Быстро всасывается после приёма внутрь. Системная биодоступность составляет 50 %. Относительный V_SS резерпина составляет в среднем 9,1 л/кг (колебания от 6,4 до 11,8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96 % (альбумины и липопротеины). метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота. Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: период полувыведения I фазы составляет 4,5 часа; II фазы — 271 часа. Среднее значение периода полувыведения неизменённого вещества составляет 33 часа. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 часов после приёма внутрь 8 % дозы выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62 % — через кишечник, преимущественно в неизменённом виде.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов (пожилой возраст, почечная недостаточность, нарушения функции печени)

У пожилых больных и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано со снижением функции почек. У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается. У пожилых больных и больных с нарушением функции почек средние терапевтические дозы препарата могут быть ниже, чем у более молодых больных с нормальной функцией почек.

У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозы препарата или увеличение интервалов между приёмами, с учётом динамики артериального давления и переносимости.

Артериальная гипертензия.

• Повышенная чувствительность;
• депрессия (в том числе в анамнезе);
• болезнь Паркинсона;
• эпилепсия;
• электросудорожная терапия;
• феохромоцитома;
• сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в фазе обострения);
• неспецифический язвенный колит;
• системная красная волчанка;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• выраженная тахикардия;
• сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (в том числе при тиреотоксикозе) или вследствие механического препятствия (аортальный, митральный стеноз, констриктивный перикардит);
• изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие лёгочной гипертензии («лёгочное» сердце);
• анурия;
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печёночная недостаточность;
• рефрактерные гипокалиемия;
• гипонатриемия;
• гиперкальциемия;
• гиперурикемия с клиническими проявлениями;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Хроническая сердечная недостаточность;
• брадикардия;
• замедление AV и внутрижелудочковой проводимости;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• церебральный и коронарный атеросклероз;
• сахарный диабет;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в анамнезе);
• эрозивный гастрит;
• калькулёзный холецистит.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности в дозах, превышающих максимально рекомендованную для человека.

Применение во время беременности по назначению врача, в случае отсутствия альтернатив и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь.

Начальная доза — 1 таблетка в сутки, с постепенным повышением до 3 таблеток; максимальная суточная доза — 3 таблетки; поддерживающая терапия — минимальная эффективная доза. При печёночной, почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин или креатинин в сыворотке крови 2,5 мг/100 мл = 221 мкмоль/л) увеличивают интервал между приёмами или уменьшают дозу.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея, сухость во рту, гиперсекреция желудочного сока, гиперсаливация, тошнота, рвота, булимия, желудочно-кишечное кровотечение, желтуха, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, нарушения ритма, стенокардия, «приливы» крови к коже лица, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны нервной системы

Головокружение, депрессия, раздражительность, «кошмарные» сновидения, повышенная утомляемость, экстрапирамидные нарушения (в том числе паркинсонизм), головная боль, состояние тревоги, снижение способности к концентрации внимания, ступор, нарушение ориентации; крайне редко — отёк головного мозга.

Со стороны дыхательной системы

Отёк слизистой оболочки полости носа, одышка, носовое кровотечение.

Со стороны мочеполовой системы

Снижение потенции и/или либидо, нарушение эякуляции, дизурия, гломерулонефрит.

Со стороны эндокринной системы

Увеличение массы тела, гиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия.

Со стороны органов чувств

Нечёткость зрительного восприятия, гиперемия конъюнктивы, слезотечение, снижение слуха.

Аллергические реакции

Экзема, кожная сыпь, зуд, волчаночноподобный синдром, фотосенсибилизация, лихорадка, пурпура.

Со стороны органов кроветворения

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, гиперлипидемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия, усиление метаболических нарушений при сахарном диабете, гипохлоремический алкалоз.

Прочие

Отёк молочных желёз.

Симптомы

Ортостатическая гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, кома, экстрапирамидные расстройства, судороги, парестезии, миоз, рвота, диарея, тахикардия, брадикардия, ишемия миокарда, стенокардия, аритмии, угнетение дыхательного центра, водно-электролитные нарушения, миастения, судороги в икроножных мышцах, олигурия.

Лечение

Промывание желудка, внутрь — активированный уголь; при снижении артериального давления — плазмозамещающие растворы, коррекция электролитных нарушений, вазоконстрикторы; при диарее — антихолинергические средства; при эпилепсии и судорогах — противоэпилептические препараты; при угнетении дыхания — искусственная вентиляция лёгких.

Усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств, норэпинефрина, эпинефрина, противоэпилептических препаратов и леводопы, холиноблокаторов, препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты; уменьшает анальгезирующий эффект морфина; усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов Li⁺, эффективность недеполяризующих миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина; усиливает центральное действие барбитуратов, этанола, лекарственные средства для ингаляционной анестезии, антигистаминных средств, трициклических антидепрессантов.

Повышает риск развития аллергических реакций на аллопуринол, амантадин; снижает выведение почками цитотоксичных лекарственных средств, усиливает их миелодепрессивное действие.

Метилдопа повышает риск развития депрессивных состояний, трициклические антидепрессанты ослабляют гипотензивное действие; ингибиторы МАО повышают риск развития гиперреактивности, артериальной гипертензии; глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин, карбеноксолон, слабительные лекарственные средства — гипокалиемии.

Нестероидные противовоспалительные препараты ослабляют диуретическое и гипотензивное действие; колестирамин уменьшает абсорбцию.

Гуанетидин, метилдопа, бета-адреноблокаторы, вазодилататоры, БМКК, ингибиторы АПФ усиливают гипотензивное действие.

Витамин D, препараты Ca²⁺ повышают риск развития гиперкальциемии, циклоспорин — гиперурикемии, подагры.

За 7 дней до начала проведения электросудорожной терапии, плановой операции следует отменить препарат; в случае экстренной операции — предварительно ввести атропин.

Пациентам пожилого возраста и больным, страдающим хроническими заболеваниями и циррозом печени необходимо регулярно контролировать концентрацию электролитов крови; у больных, страдающих гиперлипидемией, — концентрацию липидов в сыворотке крови.

При появлении признаков депрессии, артралгии препарат немедленно отменяют.

Ингибиторы МАО следует отменить не позднее чем за 2 недели до начала лечения препаратом.

При назначении больным сахарным диабетом, получающим инсулин или другие гипогликемические лекарственные средства, может потребоваться коррекция режима дозирования этих препаратов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении глазных капель, капель в нос и других препаратов, в состав которых входят альфа-адреностимуляторы.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Гидрохлоротиазид не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C02LA51

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Симпатолитики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)