Гидрохлоротиазид + Дигидроэрготоксин + Резерпин

Комбинированный препарат, уменьшает частоту и силу сердечных сокращений, блокирует альфа-адренорецепторы артерий, уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, способствует выведению из организма ионов натрия, хлора, калия и воды.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Дигидроэрготоксин

Блокирует пре- и постсинаптические альфа- адрено- и дофаминергические рецепторы, препятствует связыванию норадреналина и дофамина постсинаптическими мембранами, подавляет прессорное действие катехоламинов. Проходит гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный. Вызывает дилатацию периферических сосудов, уменьшает частоту сердечных сокращений, увеличивает синтез и высвобождение норадреналина, повышает сократимость миокарда. Снижает интенсивность анаэробного метаболизма и стимулирует потребление кислорода тканями мозга, активирует внутриклеточный метаболизм функционально повреждённых нейронов, действует на нейрохимические процессы при старении мозговой ткани.

Резерпин

Симпатолитик, вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических волокон и в центральной нервной системе. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин истощает запасы и других нейромедиаторов, в том числе серотонина, дофамина, нейропептидов в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия. После приёма резерпина внутрь антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2–3 недели и поддерживается в течение длительного времени.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Дигидроэрготоксин

После приёма внутрь натощак до 60 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 минут. Выделяется с грудным молоком. Метаболизм в печени. Период полувыведения составляет 32 минуты. Элиминация почками в виде метаболитов (95 %). При многократном введении не кумулирует. Продолжительность действия составляет 4–6 часов.

Резерпин

Быстро всасывается после приёма внутрь. Системная биодоступность составляет 50 %. Относительный V_SS резерпина составляет в среднем 9,1 л/кг (колебания от 6,4 до 11,8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96 % (альбумины и липопротеины). метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота. Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: период полувыведения I фазы составляет 4,5 часа; II фазы — 271 часа. Среднее значение периода полувыведения неизменённого вещества составляет 33 часа. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 часов после приёма внутрь 8 % дозы выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62 % — через кишечник, преимущественно в неизменённом виде.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов (пожилой возраст, почечная недостаточность, нарушения функции печени)

У пожилых больных и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано со снижением функции почек. У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается. У пожилых больных и больных с нарушением функции почек средние терапевтические дозы препарата могут быть ниже, чем у более молодых больных с нормальной функцией почек.

У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозы препарата или увеличение интервалов между приёмами, с учётом динамики артериального давления и переносимости.

Артериальная гипертензия.

• Повышенная чувствительность;
• депрессия (в том числе в анамнезе);
• болезнь Паркинсона;
• эпилепсия;
• электросудорожная терапия;
• феохромоцитома;
• сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в фазе обострения);
• неспецифический язвенный колит;
• системная красная волчанка;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• выраженная тахикардия;
• сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (в том числе при тиреотоксикозе) или вследствие механического препятствия (аортальный, митральный стеноз, констриктивный перикардит);
• изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие лёгочной гипертензии («лёгочное» сердце);
• анурия;
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печёночная недостаточность;
• рефрактерные гипокалиемия;
• гипонатриемия;
• гиперкальциемия;
• гиперурикемия с клиническими проявлениями;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Хроническая сердечная недостаточность;
• брадикардия;
• замедление AV и внутрижелудочковой проводимости;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• церебральный и коронарный атеросклероз;
• сахарный диабет;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в анамнезе);
• эрозивный гастрит;
• калькулёзный холецистит.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности в дозах, превышающих максимально рекомендованную для человека.

Применение во время беременности по назначению врача, в случае отсутствия альтернатив и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь — по 1 драже 1–2 раза в сутки (максимальная доза — 3 драже/сутки).

Анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота, головокружение, сонливость, снижение скорости реакции. Редко — нарушения зрения, гипокалиемия, депрессия, аллергические кожные реакции.

Симптомы

Ортостатическая гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, кома, экстрапирамидные расстройства, судороги, парестезии, миоз, рвота, диарея, тахикардия, брадикардия, ишемия миокарда, стенокардия, аритмии, угнетение дыхательного центра, водно-электролитные нарушения, миастения, судороги в икроножных мышцах, олигурия.

Лечение

Промывание желудка, внутрь — активированный уголь; при снижении артериального давления — плазмозамещающие растворы, коррекция электролитных нарушений, вазоконстрикторы; при диарее — антихолинергические средства; при эпилепсии и судорогах — противоэпилептические препараты; при угнетении дыхания — искусственная вентиляция лёгких.

Усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств, норэпинефрина, эпинефрина, противоэпилептических препаратов и леводопы, холиноблокаторов, препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты; уменьшает анальгезирующий эффект морфина; усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов Li⁺, эффективность недеполяризующих миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина; усиливает центральное действие барбитуратов, этанола, лекарственные средства для ингаляционной анестезии, антигистаминных средств, трициклических антидепрессантов.

Повышает риск развития аллергических реакций на аллопуринол, амантадин; снижает выведение почками цитотоксичных лекарственных средств, усиливает их миелодепрессивное действие.

Метилдопа повышает риск развития депрессивных состояний, трициклические антидепрессанты ослабляют гипотензивное действие; ингибиторы МАО повышают риск развития гиперреактивности, артериальной гипертензии; глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин, карбеноксолон, слабительные лекарственные средства — гипокалиемии.

Нестероидные противовоспалительные препараты ослабляют диуретическое и гипотензивное действие; колестирамин уменьшает абсорбцию.

Гуанетидин, метилдопа, бета-адреноблокаторы, вазодилататоры, БМКК, ингибиторы АПФ усиливают гипотензивное действие.

Витамин D, препараты Ca²⁺ повышают риск развития гиперкальциемии, циклоспорин — гиперурикемии, подагры.

Дигидроэрготоксин усиливает сосудосуживающие эффекты симпатомиметиков.

При сочетании дигидроэрготоксина с окситоцином возможно развитие гипертонического криза.

За 7 дней до начала проведения электросудорожной терапии, плановой операции следует отменить препарат; в случае экстренной операции — предварительно ввести атропин.

Перед оперативным вмешательством необходимо предупредить анестезиолога о применении резерпина, так как возможна нестабильность гемодинамики во время подачи наркоза.

Пациентам пожилого возраста и больным, страдающим хроническими заболеваниями и циррозом печени необходимо регулярно контролировать концентрацию электролитов крови; у больных, страдающих гиперлипидемией, — концентрацию липидов в сыворотке крови.

При появлении признаков депрессии, артралгии препарат немедленно отменяют.

Ингибиторы МАО следует отменить не позднее чем за 2 недели до начала лечения препаратом.

При назначении больным сахарным диабетом, получающим инсулин или другие гипогликемические лекарственные средства, может потребоваться коррекция режима дозирования этих препаратов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении глазных капель, капель в нос и других препаратов, в состав которых входят альфа-адреностимуляторы.

В период применения препарата следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C02LA51

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Симпатолитики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)