Гидрохлоротиазид + Эналаприл

Комбинированный препарат, в состав которого входят: ингибитор АПФ — эналаприл и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает гипотензивным и диуретическим действием.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Эналаприл

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит эналаприлат. Механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников).

В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счёт устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Эналаприлат оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление заклинивания в лёгочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в лёгочных сосудах; повышает минутный объём сердца и толерантность к нагрузке.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью при длительном применении эналаприл повышает толерантность к физической нагрузке и снижает степень тяжести сердечной недостаточности (оценённые по критериям NYHA). Эналаприл у пациентов с сердечной недостаточностью лёгкой и средней степени замедляет её прогрессирование, а также замедляет развитие дилатации левого желудочка. При дисфункции левого желудочка эналаприл снижает риск развития основных ишемических исходов (в том числе частоту развития инфаркта миокарда и число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии).

Гидрохлоротиазид снижает уровень K⁺ в крови, эналаприл вызывает его задержку; при совместном применении этих препаратов обеспечивается поддержание нормальной концентрации K⁺ в крови.

Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Эналаприл

При приёме внутрь около 60 % абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание. Метаболизируется в печени путём гидролиза с образованием эналаприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Связывание эналаприлата с белками плазмы составляет 50–60 %.

Период полувыведения эналаприлата составляет 11 часов и увеличивается при почечной недостаточности. После приёма внутрь 60 % дозы выводится почками (20 % в виде эналаприла, 40 % в виде эналаприлата), 33 % выводится через кишечник (6 % в виде эналаприла, 27 % в виде эналаприлата). После внутривенного введения эналаприлата 100 % выводится почками в неизменённом виде.

Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• Повышенная чувствительность (в том числе к другим производным сульфонамида);
• анурия;
• ангионевротический отёк в анамнезе;
• связанный с приёмом ингибиторов АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отёк;
• беременность;
• лактация (кормление грудью);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность;
• тяжёлые системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия);
• двусторонний стеноз почечных артерий;
• стеноз артерии единственной почки;
• состояние после трансплантации почки;
• аортальный стеноз;
• хроническая сердечная недостаточность;
• ишемическая болезнь сердца;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения);
• сахарный диабет;
• гиперкалиемия;
• диета с ограничением Na⁺;
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• пожилой возраст (более 65 лет).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

При приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода. Известно, что терапия АРА II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и эналаприла женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Эналаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь — по 1 таблетке (гидрохлоротиазид/эналаприл: 12,5/10 мг) 1 раз в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сухой кашель, мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатическая гипотензия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Чрезмерное снижение артериального давления, сердцебиение, тахикардия, кардиалгия, стенокардия, аритмия, нейтропения.

Аллергические реакции

Ангионевротический отёк (языка, губ, голосовых связок, гортани, конечностей), эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Обморочные состояния, бессонница или сонливость, парестезия, повышенная возбудимость, нервозность, депрессия, спутанность сознания, шум в ушах, вестибулярные нарушения, расстройства слуха и зрения.

Со стороны респираторной системы

Бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту, изменение вкуса, диспепсия (в том числе тошнота, рвота, метеоризм), диарея или запор, абдоминальная боль, панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы

Нарушение функции почек, протеинурия.

Прочие

Приливы крови к лицу, подагра, артралгия, волчаночноподобный синдром (лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, кожная сыпь), гипергликемия, гиперкреатининемия, гиперурикемия, повышение активности печёночных трансаминаз, гипербилирубинемия, фотосенсибилизация, алопеция, снижение либидо, импотенция.

Симптомы

Чрезмерное снижение артериального давления вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений; судороги, ступор.

Лечение

Промывание желудка, приём внутрь солевого раствора, внутривенное введение плазмозаменителей, ангиотензина II, гемодиализ (скорость выведения — 62 мл/мин).

Гипотензивный эффект снижают нестероидные противовоспалительные препараты, эстрогены, этанол.

Гипотензивный эффект повышают — диуретики, лекарственные средства для общей анестезии, гипотензивные препараты, гемодиализ.

Сочетание с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов увеличивает риск развития гипотензии.

Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики повышают риск развития гематотоксичности.

Усиливает действие этанола и замедляет выведение лития.

Аллопуринол повышает риск развития гематотоксичности (лейкопения, анемия или панцитопения) комбинации гидрохлоротиазида и эналаприла, поэтому требуется периодический контроль гемограммы.

Терапия должна быть прекращена перед исследованием функции паращитовидных желёз.

Подвергается диализу, поэтому в дни, когда диализ не проводится, коррекция дозировки должна осуществляться в зависимости от уровня артериального давления.

До и во время лечения необходим контроль артериального давления, функции почек, концентрации K⁺ в плазме.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам со сниженным объёмом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее или рвоте) вследствие повышения риска развития внезапной гипотензии после применения даже начальной дозы.

Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации артериального давления. В случае повторного возникновения выраженной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

При чрезмерной гипотензии больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем, при необходимости вводят 0,9 % раствор натрия хлорида (для увеличения объёма плазмы).

Следует наблюдать за больными с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту, нарушению функции почек.

Не рекомендуется применение диализных мембран AN69 в сочетании с ингибиторами АПФ.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BA02

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)